Резюме

С разширяването на застаряващото население в световен мащаб изследванията върху свързаните с възрастта патологии получават нарастващ интерес. В този преглед ние обсъждаме съвременните знания относно спада на структурата и функциите на кожата, предизвикани от времето (хронологично стареене) и хронично излагане на слънчево UV облъчване (фотостареене). Почти всеки аспект на биологията на кожата е засегнат от стареенето. Способността за самообновяване на епидермиса, която осигурява жизненоважна бариерна функция, намалява с възрастта. Функцията на жизнената терморегулация на еккринните потни жлези също се променя с възрастта. Кожният колагенен извънклетъчен матрикс, който обхваща по-голямата част от кожата и придава здравина и устойчивост, претърпява постепенно фрагментиране, което вредно влияе върху механичните свойства на кожата и функциите на дермалните клетки. Стареенето също засяга възстановяването на рани, пигментацията, инервацията, имунитета, васкулатурата и хомеостазата на подкожните мазнини. Като цяло, свързаните с възрастта изменения на кожата водят до свързана с възрастта чупливост на кожата и заболявания.

Кожата, подобно на много други органи, претърпява вредни промени с течение на времето и свързаните с тях хормонални и диетични промени. За разлика от повечето други органи обаче, кожата също е пряко засегната от излагане на околната среда, особено UV облъчване от слънцето. Хроничното излагане на ултравиолетово облъчване причинява остарял фенотип (фотостареене), който се наслагва със стареенето, причинено от изтичането на времето (хронологично стареене). В резултат на това части от тялото, които често са изложени на слънце, като лицето, шията, предмишниците или задната част на ръцете, придобиват видими признаци на стареене по-бързо от други части на тялото.

Кожата изпълнява две жизненоважни функции. Първо, кожата служи като бариера; предпазва физическото, химическото и бактериологичното проникване в тялото и предотвратява дехидратацията чрез изпаряване на загубата на вода. Второ, кожата позволява терморегулация чрез регулиране на организираната от кожата васкулатура и еккринните потни жлези. В допълнение към тези жизненоважни функции, кожата медиира усещането за допир и играе роля в имунното наблюдение, производството на хормони и социалната комуникация. Всяка от тези функции се влияе от остаряването. Като цяло промените в структурата и функциите на кожата се появяват по-рано и са по-изразени при фотостареещите, отколкото при хронологично остарелите кожни покрови. Очевидно фотостареенето е кумулативен процес и като такова е по-тежко при възрастни индивиди.

Изминаването на времето и многократното излагане на вредни аспекти на околната среда променят както епидермалното, така и дермалното отделение на кожата. Клинично, хронологично състарената кожа изглежда тънка, суха и фино набръчкана. Фотостарената кожа обикновено изглежда кожена, отпусната, с груби бръчки, "счупени" кръвоносни съдове (телеангиектазии) и неравномерна пигментация с кафяви петна (лентигини). Забелязан е вариант на фотостареене на лицето, при който кожата е относително гладка с видни телеангиектазии (Brooke et al. 2001). Хистологично както възрастната, така и фотостареещата кожа показват епидермални разлики. Ефектите от естественото стареене и фотостареенето върху дермата също са дълбоки и най-очевидно включват вредни промени в колагеновия извънклетъчен матрикс. В тази статия ще обобщим нашето сегашно разбиране за характеристиките и механизмите на хронологичното стареене на кожата и фотостареенето.

ЕФЕКТИ ОТ СТАРЯНЕТО НА ФУНКЦИИТЕ НА КОЖАТА ГРАНИЦА И ТЕРМОРЕГУЛАЦИЯТА

ЕФЕКТИ ОТ СТАРЯНЕ НА РЕГЕНЕРАТИВНИЯ КАПАЦИТЕТ НА КОЖАТА

Интересното е, че човешките рани зарастват по уникален начин, включващ епидермална регенерация от еккринните потни жлези (Rittié et al. 2013). Като се имат предвид свързаните с възрастта дефекти на много еккринни функции на потните жлези, описани по-горе, може да се предположи, че регенеративният капацитет на човешката еккринна потна жлеза също се променя със стареенето. Тази възможност предстои да бъде проучена.

ЕФЕКТИ ОТ СТАРЯНЕ НА ПИГМАТАЦИЯТА НА КОЖАТА, ИНЕРВАЦИЯТА, ИМУНИТЕТА, ВАСКУЛАТУРАТА И АДИПОЗИАТА

Стареене на пигментната система на кожата

Меланинът е група от естествени пигменти, които придават цвят на косата и кожата. Меланинът се произвежда от меланоцити, които са затворени в основния слой на човешкия епидермис и луковицата на космените фоликули. Меланиновите пигменти са фотозащитни (Kollias et al. 1991; Meredith and Sarna 2006) и тяхното производство се предизвиква по време на дъбене чрез UV облъчване (Sklar et al. 2013). При младите възрастни епидермиси меланоцитите се разпределят относително равномерно по тялото при плътност ~ 1500/mm 2 (малко по-високо върху главата) (Snell and Bischitz 1963; Szabo 1967). Стареенето е свързано с 10% -20% намаляване на меланоцитите, произвеждащи меланин на десетилетие (Snell and Bischitz 1963; Szabo 1967; Gilchrest et al. 1979; Ortonne 1990), въпреки че не е ясно дали това е причинено от нетна загуба на меланоцитите, намаляване на тяхната активност или и двете. В резултат на това пигментацията на кожата и реактивното дъбене след излагане на ултравиолетово облъчване намаляват с възрастта в защитените от слънцето зони (Hawk 1990; Ortonne 1990; Shlivko et al. 2013).

В хронично изложени на слънце области, пигментацията става неравномерна с възрастта, а петнистата пигментация е отличителен белег на фотостареещата кожа (Lavker 1995; Chung 2003). Най-често срещаните пигментирани лезии в фотостареещата кожа включват актинични легитини („старчески петна“), ефелиди (лунички) и пигментирана слънчева и себорейна кератоза (Ortonne 1990). Повишената локална пигментация при фотостареене е най-вече резултат от увеличен брой допа-положителни меланоцити в базалния епидермален слой (Hodgson 1963; Gilchrest et al. 1979; Ortonne 1990).

Стареене на инервацията на кожата

Кожата се свързва с централната нервна система чрез гъста инервация. Инервацията на кожата традиционно се описва според функцията, която тя посредничи, като осигуряване на сетивата за допир, сърбеж или болка (аферентна сензорна инервация), за разлика от активността на жлезата или контракцията на гладката мускулатура (еферентна автономна инервация) (Montagna 1977; Fraiture et al. 1998; Reinisch и Tschachler 2012). Стареенето е свързано с цялостно намалено сетивно възприятие, което корелира с намален брой окончания на нервните влакна в епидермиса и дермата (Grassi et al. 2003; Panoutsopoulou et al. 2009; Fromy et al. 2010; Namer 2010). От друга страна, няколко проучвания показват, че фотостареещата кожа се характеризира с увеличени сензорни нерви (Toyoda et al. 2005) и увеличен брой епидермални нервни влакна, което корелира с интензивността на фотостареенето (Toyoda et al. 1996) в сравнение със слънцето защитена кожа. Функционалните последици от тези промени в фотостареещата кожа остават хипотетични (Legat and Wolf 2006, 2009).

Стареене на имунитета на кожата

Естествената бариера на кожата се подпомага от мощна присъща имунна система, която помага да се предпази от инфекция. Антиген-представящите клетки, които се разпространяват през кожата, включват макрофаги, В-клетки, дендритни клетки и клетки на Лангерханс (последните са основната антиген-представяща клетка в епидермиса). Последните прегледи обхващат в детайли свързаните с възрастта промени в кожната имунна система (Ongrádi et al. 2009; Shaw et al. 2010; Mahbub et al. 2011; Vukmanovic-Stejic et al. 2011). Като цяло стареенето е свързано с дерегулация на имунния отговор, често наричан „имуносесценция“, което се изразява в повишена податливост към инфекции, увеличаване на злокачествени заболявания и намалена ефективност на ваксинацията. Обикновено броят на кожните антиген-представящи клетки е сходен между млади и възрастни субекти, но миграцията към лимфните възли, фагоцитозата и способността за стимулиране на Т-клетките са намалени при възрастни спрямо млади индивиди (Takahashi et al. 1985; Bhushan et al. 2004; Agrawal et al. 2007; Ongrádi et al. 2009; Shaw et al. 2010; Mahbub et al. 2011; Vukmanovic-Stejic et al. 2011). Въпреки че острото UV облъчване променя имунния отговор в човешката кожа (Baadsgaard et al. 1989; Bennett et al. 2008), постоянните ефекти от хроничното UV излагане върху имунитета в фотостареещата кожа остават неясни.

Стареене на васкулатурата на кожата

Стареене на кожата мастна

ЕФЕКТИ ОТ СТАРЯНЕТО НА ДЕРМАЛНАТА СТРУКТУРА НА КОЖАТА

Дермата е най-голямата част от кожата и поддържа кожната васкулатура, която пренася кислород, хранителни вещества, имунни клетки и кожни придатъци. По-голямата част от дермата се състои от колагенов извънклетъчен матрикс, който придава механична сила, еластичност и еластичност на кожата. Тези функции се променят вредно както в хронологично остаряла, така и в фотостарееща кожа, макар и в по-голяма степен при хронично изложена на слънце кожа. Слънчевата еластоза, т.е. натрупването на аморфен еластин-съдържащ материал в горната част на дермата, е отличителен белег на човешкото фотостареене и в крайна сметка води до липса на устойчивост (Braverman and Fonferko 1982; Lavker 1995). Въпреки че слънчевата еластоза не се наблюдава в хронологично остаряла кожа, еластиновата мрежа също се променя с възрастта в защитената от слънцето кожа; докато еластичните влакна са тънки и едноверижни в младата кожа, те се появяват постепенно в мъниста в по-старата кожа с изчезване на крайни фибрили, които се простират в епидермиса (Braverman and Fonferko 1982; Montagna and Carlisle 1991; Lavker 1995). Смята се, че протеиновите съставки на еластиновите влакна се произвеждат през целия живот, въпреки че тяхното сглобяване в непокътнати влакна изглежда намалява с естественото стареене (фиг. 1) (Braverman and Fonferko 1982).

индуцирано

Морфологични изменения на колагеновите и еластиновите влакна в остарялата човешка кожа. Колагенова генерация на втора хармоника (SHG) (синьо, общ SHG сигнал, назад + напред, λexc = 820 nm) и автофлуоресценция на еластин (зелена, λdet = 500–550 nm) на проби от кожа на предмишницата, изложени на слънце от лица на възраст 25 години (горе вляво ) и 54 (горе вдясно) години, и защитени от слънцето проби от кожата на дупето от лица на възраст 25 (долу вляво) и 83 (долу вдясно) години. Показани са максималните издатини (дебелина 15 µm). Изображенията на SHG подчертават изобилието от колагенови влакна в младата кожа (отгоре и отдолу вляво) и относително намалено съдържание на зрял колаген и повишена фрагментация в фотостарелата (горе вдясно) и остарялата кожа (долу вдясно) Освен това фотостареенето и хронологичното стареене се характеризират с изчезването на малки еластинови влакна в горната дерма. Фотостареенето се характеризира с натрупване на еластозен материал, съставен от агрегирани еластинови влакна (горе вдясно). (Указания за изследване на хора, одобрени от Институционалния съвет за преглед на Университета в Мичиган.)

Промените в организацията и структурата на колаген тип I, най-разпространения структурен протеин в кожата, е отличителен белег както на хронологично остарялата, така и на фотостареещата човешка кожа (фиг. 1). Изследванията с електронна микроскопия показват натрупване на разградени колагенови влакна с течение на времето (Varani et al. 2001, 2006), а биохимичните изследвания показват, че намаленото производство на колаген корелира със сериозността на фотоуврежданията (Talwar et al. 1995) и възрастта на индивида (Uitto 1986; Varani et al. 2000). Прогресивното фрагментиране на дермалната колагенова извънклетъчна матрица има важни последици: намалява общата здравина на кожата, благоприятства образуването на бръчки и създава микросреда, която улеснява образуването и прогресирането на тумора.

Острото UV облъчване задейства преходно разграждане на колагеновите фибрили

ROS-медиирано активиране на RTKs сигнални каскади чрез UV облъчване. (Горен панел) При липса на UV облъчване (базови условия), RTK и сигналите надолу по веригата в кожните клетки се поддържат в ниско състояние на активиране от активността на протеин тирозин фосфатаза, която динамично дефосфорилира RTK. Тези условия благоприятстват нормалния синтез на колаген и ниското производство на матрични металопротеинази (MMP). (Долен панел) Поглъщането на ултравиолетова енергия от компонентите на кожните клетки в присъствието на молекулярен кислород генерира реактивни кислородни форми (ROS), които реагират с цистеин в каталитичното място на протеиновите тирозин фосфатази. Инхибирането на протеинови тирозин фосфатази чрез реакция с ROS увеличава нетните нива на фосфорилиране на RTK и предизвиква сигнални каскади надолу по веригата, които включват митоген-активирана протеин киназа (MAPK) фосфорилиране и активиране на транскрипционен фактор на активатор протеин-1 (AP-1). Активираният AP-1 потиска производството на колаген и увеличава MMP генната транскрипция. В резултат на това UV облъчването предизвиква преходен дефицит на колаген.

Сигнализацията надолу по веригата, която следва активирана чрез RTK облъчване с UV облъчване, е подобна на тази, предизвикана от свързване на лиганд и е прегледана подробно другаде (Rittié и Fisher 2002). Накратко, сигнализирането надолу по веригата се състои в набиране на адаптерни протеини и активиране на трите семейства MAPKs: извънклетъчна киназа, регулирана от сигнала, p38 и c-Jun амино-терминална киназа. В човешката кожа UV облъчването активира MAPKs в епидермиса и горната дерма (Fisher et al. 2002). Активираните MAPK от своя страна фосфорилират транскрипционния фактор c-Jun. c-Jun активирането се случва в рамките на 30–60 минути след UV облъчване на кожата in vivo и продължава 24 часа (Fisher and Voorhees 1998). Активираният c-Jun влиза в ядрото и си партнира с конститутивно експресиран c-Fos, за да събере активирания комплекс на AP-1 транскрипционен фактор. AP-1 оказва дълбоко влияние върху хомеостазата на колагена, тъй като не само стимулира транскрипцията на няколко ензими, разграждащи колагена, включително MMP-1, -3 и -9, но също така намалява производството на проколагени (разтворими предшественици на колагени), като инхибира транскрипцията на гени, кодиращи проколагени I и III.

Други механизми са замесени в медиирането на променената регулация на гените, кодиращи протеини на извънклетъчната матрица чрез UV облъчване. Сред тях дерегулирането на пътя на трансформиращия растежен фактор β (TGF-β) е от особен интерес, най-вече защото TGF-β е основен профибротичен цитокин в мезенхимните клетки (Massagué 2012). В човешките фибробласти на кожата, TGF-β е важен регулатор на хомеостазата на колагена чрез стимулиране на проколагени I и III и намаляване на транскрипцията на MMP-1. UV облъчването модулира TGF-β пътя на няколко нива; намалява TGF-β рецептора тип II в рамките на 4 часа в човешката кожа in vivo (Quan et al. 2004), стимулира вътреклетъчния инхибитор на TGF-β сигнализиране Smad-7 (Quan et al. 2005) и намалява нивата на съединителната тъкан растежен фактор (CCN2), основен медиатор на TGF-β ефекти върху синтеза на колаген (Duncan et al. 1999; Quan et al. 2002).

Взети заедно, UV облъчването причинява дефицит на колаген, като премества хомеостазата от производство/отлагане към разграждане (фиг. 2). Тъй като меланиновите пигменти са фотозащитни (Kollias et al. 1991), биологичните ефекти от UV облъчването са по-изразени при лица със светла спрямо тъмна кожа (Fisher et al. 2002; Wang et al. 2008). В леко пигментирана човешка кожа in vivo, транскриптите, кодиращи MMP-1, -3 и -9, се индуцират в рамките на 8 часа след UV облъчване (Fisher et al. 1996) и ензимни активности се наблюдават 24 часа постирадиация в човешката кожа in vivo (Fisher и Voorhees 1998). По същия начин, UV облъчването намалява производството на колаген; транскриптът на колаген от тип I и нивата на протеин намаляват в рамките на 8 часа след UV облъчване в човешката кожа in vivo и остават намалени в горната част на дермата 24 часа след излагане на ултравиолетови лъчи (Fisher et al. 2000). Тези реакции на острото UV облъчване са преходни; обаче MMP и колагенните транскрипти се нормализират до изходните нива чрез 96 h постирадиация в човешката кожа (Fisher et al. 1996, 2000, 2002).

Натрупването на фрагментирана дермална колагенова извънклетъчна матрица поддържа колаген в стареещата човешка кожа

Натрупването на фрагментиран колаген в дермалната извънклетъчна матрица води до трайно намаляване на производството на колаген в хронологично остаряла и фотостарееща човешка кожа. (Ляв панел) В младата кожа непокътнатият колаген в дермалния извънклетъчен матрикс осигурява места за закрепване и механична устойчивост на фибробластите. Фибробластите са способни да се разтягат и при относително високо механично напрежение показват нормална хомеостаза на колагена (производството на колаген е високо, производството на ММР е ниско). (Среден панел) При излагане на UV облъчване (фотостареене) или оксидативен стрес (хронологично стареене), повишените ROS активират сигнални каскади, които насърчават намален синтез на колаген и увеличено производство на MMP. Активните MMPs разцепват колагеновия извънклетъчен матрикс, докато намаленото производство на проколаген ограничава възстановяването. (Десен панел) Натрупването на колагенови фрагменти, което се случва при хронично излагане на ултравиолетови лъчи и с течение на времето, влошава механичните и функционални свойства на дермалния извънклетъчен матрикс. Фибробластите реагират на тази деградирала дермална извънклетъчна микросреда чрез регулиране на експресията на MMP и регулиране на производството на колаген, като по този начин създават самоподдържащ се фенотип, който насърчава крехкостта на кожата и свързаните с възрастта заболявания.

Както е подробно описано по-рано, острото UV облъчване предизвиква ROS в човешката кожа. Повишаването на нивата на ROS също се счита за основна движеща сила за естественото стареене (Harman 1992; Fisher et al. 2009). Преходното повишаване на нивата на ROS в кожните клетки, чрез механизмите, описани по-горе, води до повишаване на регулацията на MMP, което води до разграждане на колагена. Възможно е поради омрежването, което придава обща устойчивост на по-нататъшно разграждане на фрагменти от колагенови фибрили от тип I, остатъците от колагенови фибрили изглежда остават свързани в дермалния извънклетъчен матрикс. В допълнение, разграждането на колагена е придружено от намалена колагенеза, което вероятно възпрепятства заместването. С течение на времето фрагментираните остатъци от колагенови фибрили се натрупват и стават лесно забележими при фотостареене (Varani et al. 2001, 2002) и възраст (Fisher et al. 2002; Varani et al. 2006) дерма на кожата на човека.

Възстановяването на механичното напрежение възстановява производството на извънклетъчен матрикс в остаряла и фотостарееща дерма

ЗАКЛЮЧИТЕЛНИ БЕЛЕЖКИ

Хроничното излагане на слънце причинява фотостареене, което може да се разглежда като екологични щети, наложени върху хронологичното стареене. Хронологично остарялата и фотостареещата кожа са клинично различни, но имат подобни биохимични и клетъчни характеристики. Основно сред тези общи черти е натрупването на увреждане на дълготрайните извънклетъчни матрични влакна на колаген и еластин. Експресията на MMP, които разграждат протеините, съставляващи дермалната извънклетъчна матрица, се повишава по време на естественото стареене и се предизвиква в отговор на UV облъчване. ММР-медиираната фрагментация на колаген се натрупва с течение на времето и многократното излагане на ултравиолетови лъчи. Фрагментацията на колагена влошава механичната цялост на дермата, като по този начин води до трайно намаляване на колагенезата и в крайна сметка загуба на колагенова матрица в остаряла и остаряла кожа. По този начин свързаните с възрастта промени в функциите на фибробластите, които пагубно влияят върху здравето на човешката кожа, до голяма степен отразяват влошеното състояние на тяхната дермална микросреда. В действителност, увеличаването на структурната подкрепа в дермата насърчава по-младежкия фенотип на фибробластите в хронологично състарена или фотостарееща кожа.