Хедър Б. Патисаул

Департамент по биологични науки, Център за човешко здраве и околна среда, NC State University, Raleigh, NC 27695, САЩ

Резюме

Растителната диета има много неоспорими екологични и здравословни ползи. Като храна или хранителна добавка соята е привлекателна, защото е пълноценен протеин, който е без холестерол, без лактоза, богат на фибри и богат на сложни въглехидрати, антиоксиданти и ненаситени мазнини. Соята също е пълна с фитоестрогени, което я прави хормонално активна храна. За мнозина последиците от тази дейност ще бъдат минимални, или дори потенциално полезни, но за други свойствата на соята, нарушаващи ендокринната система, не трябва да се отхвърлят, а здравните специалисти трябва да са по-широко осведомени за това явление и потенциалните резултати. Плюсовете и минусите на богата на фито-естроген диета по много аспекти на човешкото здраве, включително рак на гърдата и простатата, репродуктивно съзряване и функция, сърдечно-съдово здраве, здраве на костите и симптоми на менопаузата, бяха разгледани по-рано от мен и други (1–6 ). Настоящият преглед специално се фокусира върху разрушаващите ендокринната система свойства на соевите изофлавони, особено в невроендокринната система, и подчертава най-новите ни открития в тази насока.

Въпреки че те са структурно подобни на антропогенни ендокринно-разрушаващи съединения (EDC) и се държат подобно на множество молекулярни и клетъчни цели, приемът на соеви фитоестрогени се насърчава и се счита за здравословен, докато техните синтетични аналози все по-често се разглеждат с повишено внимание и срещат многократни обаждания за забрана или ограничаване на използването им (фиг. 1). Това несъответствие по отношение на позицията се основава почти изцяло на източника на съединенията (соята е „естествена“, докато синтетичните химикали не са), а не на научните доказателства относно техните дейности, нарушаващи хормоните. Макар да е ясно, че за много хора соевите диети са здравословен вариант, особено когато приемът на месо и наситени мазнини е едновременно намален, нарастващият хор на скептицизма предупреждава, че ползите за здравето, приписвани на соята, могат да бъдат надценени и минимално подкрепени от стабилно проведени, статистически обосновани научни изследвания (12–14). Също така от близо век е признато, че фитоестрогените имат разрушаващи ендокринната функция при гръбначни животни, включително хора, и че излагането на тези съединения може да представлява риск за някои групи, особено за кърмачета и неродени (15–19) .

диетичните

Структури на някои добре известни антропогенни и естествено срещащи се ендокринно-разрушаващи съединения. BPA, бисфенол А; DDT, дихлордифенилтрихлороетан; DEPH, ди (2-етилхексил) фталат.

Ендокринно-разрушаващи дейности на фитоестрогени при гръбначни животни и хора

Че фитоестрогените нарушават работата на ендокринната система, е известно поне от 40-те години на миналия век, когато овцете, пасещи се на богати на детелини пасища в Австралия, са забелязали необичайно високи нива на безплодие, аборти и репродуктивни аномалии в потомството си (23–25). Следователно управлението на нивата на фито-естроген е предмет на пасищни/фуражни практики в рамките на селскостопанската общност в продължение на десетилетия, включително, съвсем наскоро, в аквакултурите (26,27). Фитоестрогените доказано силно разрушават ендокринната система за широк кръг гръбначни животни, включително гризачи (1,28), птици (29), гепарди (30), множество видове риби (31,32) и пашащи бозайници като говеда, овце и дори южния бял носорог (23,25,33) .

Доказателствата за ендокринни нарушения от соя при хора също датират от десетилетия. Известно е, че соята е гоитрогенна от почти век (34,35), което налага добавянето на йод към соевите храни за кърмачета и други храни, богати на соя. Както генистеинът, така и даидзеинът мощно блокират синтеза на тироксин, като служат като алтернативни субстрати и блокират йодирането на тирозин, катализирано от щитовидната пероксидаза. Соята също намалява абсорбцията на синтетичен тиреоиден хормон (36), което потенциално налага по-високи дози при пациенти с хипотиреоиди. По този начин за тези и други пациенти с риск от клиничен или субклиничен хипотиреоид е препоръчителен компенсаторен прием на йод, ако соята е част от редовната диета. Освен това, въпреки че изследванията относно връзката между приема на соя и нивата на щитовидната жлеза по време на бременност са изключително ограничени (37), тъй като хормонът на щитовидната жлеза е от съществено значение за нормалното развитие на мозъка, бременните жени, които редовно консумират соя, трябва да имат особено предвид това нарушаващо ендокринната функция соя.

Механизми на ендокринното разрушаване от изофлавони

EDC може да действа чрез безброй механизми, но най-фундаменталните включват: (1) имитиране на ефектите на естествените хормони, като действа като лиганд в техните места на свързване; (2) антагонизиране на ефекта на тези хормони чрез блокиране на тяхното взаимодействие с техните физиологични места на свързване; (3) реагиране пряко и косвено с въпросния хормон; (4) промяна на естествения модел на синтез/деградация на хормоните; или (5) промяна на нивата на клетъчните хормонални рецептори (40,49,50). Доказано е, че изофлавоните пречат на действието на естроген чрез всички тях. Те имат и други биологични дейности, което не е нетипично, тъй като един от белезите на EDC е, че те едновременно засягат множество хормонални системи и действат по множество механизми. Смята се, че генистеинът забавя туморигенезата, например чрез инхибиране на протеинови тирозин кинази и инхибиране на ДНК топоизомерази I и II, заедно с други хемопротективни механизми (1,6,51). Фитоестрогените също са добри антиоксиданти и противовъзпалителни агенти.

Друг механизъм, чрез който фитоестрогените могат да нарушат бионаличността и транспорта на стероиди, е чрез промяна на синтеза и наличността на глобулин, свързващ половите хормони. Отдавна е известно, че изофлавоните стимулират значително производството на глобулин, свързващ половите хормони, особено при лица, които имат нива в ниските граници на нормата (92). Счита се, че повишените нива на глобулин, свързващи половите хормони, са един механизъм, чрез който соята може да намали риска от рак на гърдата, тъй като бионаличните нива на циркулиращите естрогени са едновременно намалени (93). По подобен начин, потискането на циркулиращите андрогени, особено дихидротестостерон от еквол, се предполага, че е един от начините, по който соята може да предпази от рак на простатата (51,94). По-специално, подгрупа от проучвания не са открили влияние на изофлавоните върху циркулиращите нива на глобулин или стероидни хормони, свързващи половите хормони при хора (напр. (95)). Един открива потиснати нива на лутеалния естроген след повишен прием на соя, но само при жени от азиатски произход (96), посочвайки етническа принадлежност и/или способността да произвеждат еквал, може да бъде недооценена фактор-медиираща междуиндивидуална вариабилност в реакцията (97,98) .

Ендокринно-разрушаващи ефекти на соевите изофлавони върху невроендокринната система за възрастни

Въздействията върху зрялата репродуктивна ос при хора и други гръбначни животни вече са обобщени и включват променени нива на серумен хормон и потискане на овулацията. Повишените нива на урина на генистеин и дайдзеин са свързани с идопатично безплодие и по-ниско качество на спермата при китайски мъже (99) и малко по-нисък процент на нормална сперма при мъже в САЩ, чиито партньори правят опити за бременност (100), но подкрепящи доказателства и при други популации или видове за ефекти върху сперматогенезата е ограничен. За разлика от това, литературата за животни е изследвала по-широк възрастов диапазон и по-разнообразен набор от ендокринни разрушаващи ефекти.

(Цвят онлайн) При овариектомирани, заменени с хормони женски плъхове сексуалното поведение се потиска от соева добавка изофлавон. (а) Лордозата е отличителен признак на приемната поза при плъховете и честотата на лордоза в отговор на мъжкото монтиране, която може да бъде индуцирана при яйчници с женски прогестерон (P) и естрадиол бензоат (E), но не само P. (б) В присъствието на Е и Р тамоксифен (E + T +) или соева добавка (E + S +) значително намалява лордозата при женски плъхове. (в) По подобен начин, постъпващото поведение, включително подскачане и стрелба, също се потиска при хормонално заменени женски плъхове на тамоксифен (E + T +) и, в още по-голяма степен, соевата добавка изофлавон (E + S +). * P ≤ 0.05; ** P ≤ 0 · 01; означава ± SEM. Фигура, адаптирана от Patisaul et al. (101)

Участието на PVN е в съответствие както с естрогенните, така и с нарушаващите функциите на щитовидната жлеза соя, както и с високата сила на изофлавоните при ERβ. PVN, който съдържа малко или никак ERα, но високи нива на ERβ (114), е основно място за производство на OT и AVP, пептидни хормони, важни за социалното поведение и улесняването на сексуалното поведение (115), както и освобождаването на хормони на щитовидната жлеза хормон и кортикотропин-освобождаващ хормон. Естроген-зависимото стимулиране на производството на PVN OT и AVP изисква ERβ (116,117). След това ОТ се свързва с неговия рецептор в целия мозък, включително ядрото на вентромедиала, ядро, критично за медииране на лордозния отговор при жените (118). Ефектите, свързани с изофлавон, върху тези и други естроген зависими системи в мозъка на възрастни гризачи са били прегледани по-рано (109,119–121), но липсва съгласуван фокус върху OT/AVP системите при хора.

Доказателства за невроендокринни нарушения в развитието при животни и хора

Нарушаване на развитието на репродуктивния тракт

Нарушаване на сексуалната диференциация на мозъка и невроендокринната организация

Ние показахме, че подкожното приложение на 10 mg/kg генистеин, доза, която е приблизително еквивалентна на общото количество изофлавони, погълнати от кърмачета, хранени със соева формула, през първите 4 дни от живота, ускорява отварянето на вагината и компрометира способността да се поддържа редовен естрозен цикъл при женски плъхове (179). Този резултат е придружен от нарушена способност да стимулира активността на гонадотропин освобождаващ хормон (измерена чрез ко-имунореактивността на гонадотропин освобождаващ хормон и Fos) след овариектомия и хормонално грундиране. Освен това показахме, че излагането на новородени на 10 mg/kg генистеин значително намалява плътността на имунореактивните влакна на kisspeptin в AVPV на женски плъхове (180,181). Вълнуваща работа през последното десетилетие идентифицира невроните на kisspeptin като основните пазари на освобождаването на гонадотропин, освобождаващ хормон при много видове, включително хора (182,183). Следователно, нашите открития предполагат, че нарушената организация на сигналните пътища на киспептин може да бъде нов механизъм, чрез който изофлавоните и други EDC могат да предизвикат набор от свързани с HPG аномалии, включително напреднало пубертетно начало, нередовни естроални цикли и преждевременна ановулация (184) .

Колко е твърде много: прием на човешки изофлавон, метаболизъм и екскреция

Когато се разглежда потенциалната безопасност на соевата формула, често се твърди, че азиатските популации консумират соя от векове, без очевидни последици. Този аргумент обаче не успява да признае, че моделите на експозиция се различават по ключови начини между азиатците, консумиращи традиционна богата на соя диета, и кавказците, които се хранят с типична западна диета (185). Този момент на експозиция е критичен. В традиционната азиатска диета консумацията на соя е умерена през цялата продължителност на живота, но тъй като изофлавоните не се прехвърлят ефективно чрез лактация, експозицията при кърмачета е изключително ниска. За разлика от това, западните бебета на адаптирано мляко със соя имат най-високата експозиция през първата година от живота, след което експозицията бързо пада. В това отношение двете популации не са сравними, тъй като моделите им на експозиция по време на критичен период на развитие са толкова драматично различни. Други различия в диетата и начина на живот също могат да бъдат объркващи, когато се оценяват потенциалните ползи за здравето и рисковете от соята. Например, азиатските популации на традиционни диети ядат по-малко преработени храни, значително по-високи нива на морски дарове и по-ниски нива на животински мазнини от западните популации.

И така, колко е твърде много? Няма „типично“ ниво на прием на изофлавон, тъй като моделите на консумация варират значително в зависимост от популациите и географските региони. За азиатци, вегетарианци и други групи, при които соята е основна за диетата, консумацията на изофлавон може да достигне до 100 mg/d (интервалът на прием е около 0,3–1,5 mg/kg телесно тегло) (6,192,196–198) . Изчисленията за прием на западна диета варират от 1 до 3 mg/d (198–201). По отношение на теглото си, бебетата, хранени изключително със соя, имат най-високата средна дневна консумация на общо изофлавони, варираща от 6 до 9 mg/kg телесно тегло на ден при 4-месечни бебета, което е до седем пъти по-високо отколкото азиатците, консумиращи традиционна соева диета.

Съдържанието на изофлавон в набор от храни и хранителни продукти вече е достъпно чрез онлайн бази данни (прегледани в: (202)), включително такава, поддържана от USDA (203). Съдържанието на изофлавон в храната варира в широки граници, дори в същите храни, поради местни и/или сезонни разлики в условията на отглеждане, така че е трудно да се оцени точно приема (198). Освен това соята се съдържа в над 60% от преработените храни и смленото месо (204). Текстурираният соев протеин (50–70% соев протеин) се използва като заместител на месо или пълнител за хотдог, хамбургери, колбаси и други месни продукти (205 206), докато соевият протеинов изолат (90% соев протеин) често се използва за обогатяване на енергийните барове и спортни напитки (особено тези, които рекламират високи нива на протеини), зърнени храни, барове на мюсли, адаптирано мляко, имитиращи млечни продукти, сладолед и сирене. Соевите изофлавони и други фитоестрогени също са широко достъпни като хранителни добавки (207 208), обикновено съдържащи концентрации, далеч по-високи от тези, открити в храната (209) .

Не е изненадващо, че нивата на изофлавон в кръвта също варират в широки граници и могат да се различават от порядъка на индивида в зависимост от диетичните предпочитания и индивидуалните различия във фито-естрогенната абсорбция и метаболизма (210–212). Нивата на генистеин в кръвта обикновено са в диапазона от 25 ng/ml за азиатските жени, малко по-малко за вегетарианските жени и под 2 μg/ml за американските жени (213). Изофлавоните могат да преминат от майка към плод през плацентата и са открити в кръвта на пъпната връв и околоплодната течност на човека при нива, сравними с концентрациите, наблюдавани в майчината плазма, което показва, че експозицията на плода може да бъде значителна (214). Бебетата на соева формула могат да имат плазмени нива над 1000 ng/ml (209), което е 13 000–22 000 пъти по-високо от техните собствени ендогенни нива на естроген, 50–100 пъти по-високи от нивата на естрадиол при бременни жени и 3000 пъти по-високи от естрадиол нива при овулация (185 215 216). За разлика от тях, кърмачетата, хранени с формула на краве мляко или човешко майчино мляко, имат плазмени нива на изофлавон съответно 9,4 и 4,7 ng/ml (192 196 216). Забележително е, че нивата при кърмачета и вегетарианци лесно превъзхождат, понякога с няколко порядъка, вътрешните нива на други ендокринни разрушители, които предизвикват безпокойство, включително бисфенол а и фталати (126) .

Заключения и препоръки

Благодарности

Финансова подкрепа

Това усилие беше подкрепено от NIEHS R21ES021233 на H. P. B. и пилотни фондове от NCSU Център за човешко здраве и околна среда.