механизъм

Преди няколко години учените изследваха метаболитната активност на няколко състезатели, участващи в Най-големият загубеняк, телевизионно предаване за отслабване. Изследването разкрива вид метаболитна адаптация, настъпила, тъй като пациентите бързо отслабват. Измервайки скоростта на метаболизма в покой (RMR), беше установено, че до края на състезанието бързата загуба на тегло също забавя метаболизма на всеки индивид.

Последващо проучване през 2016 г. разглежда същите субекти шест години по-късно и открива, че тези метаболитни промени са продължили. Въпреки че субектите възвръщат различни количества тегло през годините, следващи състезанието, забавянето в RMR, първоначално открито преди години, остава.

Това беше неочакван резултат. Беше хипотезирано, че RMR може по-динамично да отразява колебанията в теглото, така че като хората възстановяват теглото си през годините, техният метаболизъм ще отразява тези промени. Но това не беше така и шест години по-късно тези Най-големия загубеняк състезателите показаха същия среден RMR, както и в края на състезанието, въпреки всяко възстановяване на теглото.

Впоследствие Американската сърдечна асоциация помогна за финансирането на ново проучване, за да се изследва точно какво се случва, за да причини тези метаболитни промени в човешкото тяло след ефективни интервенции за отслабване. Какво задейства тази „метаболитна спирачка“ и защо тя продължи толкова години по-късно?

Фокусът на това ново проучване е протеин, открит преди няколко десетилетия, наречен RAGE, или рецептор за напреднали крайни продукти за гликиране. RAGE седи на повърхността на мастните клетки и това ново изследване предполага, че се активира в отговор на няколко задействащи стреса и блокира тялото да преобразува тези мастни клетки в енергия.

Няколко експеримента с мишки разкриха, че животните с нормална RAGE активност са наддали със 75% повече тегло, отколкото животните с блокиран път на RAGE. Това беше въпреки същите нива на физическа активност и консумация на калории. Премахването на RAGE от мастната тъкан и след това трансплантацията на тази тъкан в здрави мишки доведе до подобни положителни ефекти, намалявайки способността на животното да наддава, дори когато е хранено с диета с високо съдържание на мазнини.

Всичко това предполага, че RAGE по някакъв начин е отговорен за модулирането на метаболитната активност на животното. Но това, което активира RAGE на първо място?

Предишни изследвания предполагат, че редица различни молекули активират RAGE, но най-подходяща е работата, показваща как този протеин е по-активен, когато тялото е метаболитно стресирано. Това означава, че RAGE изглежда се е развил като защитен механизъм за спиране на тялото от изгаряне на мазнини по време на глад, нараняване или излагане на екстремни условия. Изследователите предполагат, че RAGE се активира и по време на преяждане, за да сигнализира на тялото, че тези допълнителни калории трябва да се съхраняват и да не се изгарят като енергия.

„Открихме механизъм против глад, който се превърна в проклятие във времена на изобилие, защото вижда клетъчния стрес, създаден от преяждане, подобен на стреса, създаден от глад - и спира спирачите на способността ни да изгаряме мазнини“, обяснява водещият автор на ново изследване, Ан Мари Шмид, която разследва RAGE в продължение на много години.

Докато това ново проучване, разкриващо как наддаването на тегло се задушава чрез блокиране на RAGE, беше демонстрирано само при модели на мишки, предишната работа ефективно показа, че RAGE присъства и е активен в човешката тъкан. Все още не е ясно как това се превръща в някаква терапия при затлъстяване при хора.

Интересното е, че са разработени редица инхибитори на RAGE, но само един досега е преминал през някакво мащабно изпитване върху хора. Azeliragon, инхибитор на RAGE, е произведен като ново лекарство за лечение на болестта на Алцхаймер. Известно е, че няколко вида мозъчни клетки експресират RAGE и изследванията са установили, че RAGE е значително увеличен в мозъка на пациентите с Алцхаймер, така че хипотезата е, че блокирането на RAGE активността може да забави невродегенерацията, свързана със заболяването. За съжаление лекарството не успя да постигне крайни точки за ефикасност във фаза 3 при изпитвания при хора и изследванията бяха прекратени миналата година.

Няма намек, че Azeliragon може да бъде адаптиран за други цели, но вместо това предишните изследвания предполагат най-малкото, че насочените инхибитори на RAGE в човешките тела могат да бъдат разположени относително безопасно. Шмид предполага, че по-широкото приложение на инхибиторите на RAGE е правдоподобен резултат, тъй като протеинът се намира на редица места в човешкото тяло и се активира по време на метаболитен стрес.

"Тъй като RAGE е еволюирал от имунната система, блокирането му може също да намали възпалителните сигнали, които допринасят за инсулиновата резистентност, водеща до диабет", казва Шмит. "Освен това, такива лечения могат да намалят възпалението в цялата система, свързано с риск от атеросклероза, рак и болест на Алцхаймер."

RAGE не е единствената еволюционна адаптация, която може да не е най-подходяща за съвременния начин на живот на човека. Неотдавнашно проучване разкри генетичен вариант, който ние разработихме, за да ни помогне да изчистим глюкозата от кръвта си, тъй като земеделието се е разпространило преди около 10 000 години, за да ни предложи по-големи количества въглехидрати в нашата диета. За съжаление, този конкретен вариант се среща само при около 50 процента от хората, поставяйки тези с по-стария вариант с по-висок риск от развитие на диабет тип 2.

През последните няколко поколения хората драстично са формирали общество, което позволява незабавен достъп до невероятни количества храна. И не само това, но ние произвеждаме преработени форми на храна, които усилват захарите, солите и мазнините. Еволюцията е бавен процес и телата ни все още са изградени, за да се борят с предизвикателна среда и непостоянни хранителни запаси.

Колко бързо това ново изследване може да бъде превърнато в терапия при затлъстяване при хора е неизвестно, но работата на Шмит предлага невероятно завладяваща представа за това как еволюира тялото и как метаболизмът ни основно се бори да се справи със съвременния свят на винаги налични неограничени калории.

Новото изследване е публикувано в списанието Клетъчни отчети.