Тъй като честотата на възпалителни заболявания и хранителни алергии се увеличава в индустриализирания свят, Дейвид Артис се чуди дали нещо не е наред с малките приятели в червата ни.
Преди по-малко от десетилетие Артис се премества от Манчестър, Великобритания във Филаделфия, за да открие собствена лаборатория в университета в Пенсилвания. В началото на кариерата си той е очарован от връзката между паразитните червеи и червата на бозайниците, които обитават. В продължение на милиони години имунната ни система е развила начини да разбере дали трябва да атакува или игнорира паразити и други микроби (1–3). И експериментите на Artis върху мишки показват как чревните епителни клетки помагат да модулират този отговор (4). Сред редица свързани проекти за възпаление в момента той изследва как придобиваме чревни коменсали и как един ден те могат да бъдат използвани за лечение на болести (5).
ЗАПАЗВАНЕ НА МИРА
Какъв е животът за чревния червей?
Това са сложни, многоклетъчни животни, които са развили механизми да живеят на най-негостоприемните места. Червата са кисели или алкални, винаги са подложени на перисталтика и червеите трябва да споделят червата с 10 14 бактерии. Ако сте антропоморфни по отношение на това, това е може би последното място, което бихте искали да обитавате в домакин на бозайник.
И все пак те живеят там и няма ли някакви доказателства, че имаме нужда и от тях?
Трябва да се направи аргумент, че паразитите от хелминти може да са еволюирали като част от нашата нормална коменсална флора. През последните няколко години моята лаборатория наистина прояви интерес към това как коменсалите могат да бъдат от съществено значение за нашия метаболизъм и диета. Те също могат да инструктират или да повлияят на нашата имунна реакция.
Как се свързва това с хигиенната хипотеза - идеята, че премахването на нашата вътрешна фауна може да доведе до прекомерна реакция на имунната ни система.
Възможно е санираната ни среда да бъде нещо като вреда за нас. Наличието на твърде малко червеи или други коменсали може да предизвика състояние на имунна и хиперреактивност. Може би в нашия хиперхигиеничен свят сме загубили онези микробно-индуцирани имунорегулиращи сигнали. Не мисля, че това е единственото влияние, но мисля, че е компонент на многофакторна картина.
Какво прави коментарите на един човек различни от тези на други хора?
Открихме някои основни фактори, които влияят върху придобиването и състава на вашите коменсални бактерии. След раждането има доста придобивания. Другият основен компонент изглежда е диетата. При мишки, ако промените диетата си с много малки количества по отношение на процента мазнини или въглехидрати, това ще има драматичен резултат върху състава на коменсалните бактерии. Точно както ако поставите миш каша от бактерии в ястие за култивиране, богато на глюкоза, срещу такова, богато на мастни киселини - различни видове бактерии ще растат на тези различни плочи. Същото важи и за червата ни.
Това може да е една връзка между диетата и възпалението. Знаем, че съществуват епидемиологични връзки между диетата и чувствителността към болести. И може да се окаже, че влиянието на вашата диета върху коменсалите играе известна роля за влиянието върху функцията на имунната система.
Дали хората, заразени с много чревни паразити, имат по-ниска честота на възпалително чревно разстройство (IBD) или диетични алергии?
Многобройни доклади казват, че хората, изложени на паразити от хелминти, имат по-малко алергии и са по-малко склонни към възпалителни заболявания. По същия начин, дори в индустриализираните страни, децата, които растат в провинцията, са по-малко склонни към астма, отколкото децата, израснали в градските райони.
Един от аргументите е, че това е така, защото те се търкалят в мръсотията в Уисконсин повече, отколкото в Ню Йорк. Разбира се, трудно е да се контролират други разлики в начина на живот между хората, но експериментално знаем, че получените от паразити хелминти сигнали могат да ограничат развитието на възпаление при мишки.
В един от документите си използвате термина „обявено примирие“, за да опишете как клетките в червата понасят микробите. Кой прави декларирането?
Това „примирие“ е малко парадоксално, тъй като знаем, че в червата има този огромен микробен стимул и в същото време червата е един от най-имунологично богатите органи в тялото. Как така, че няма постоянно имунологично активиране?
Някои от метаболитите, получени от коменсалите, ограничават експресията на провъзпалителни цитокини. И друга възможност е, че има искриминационни пътища в имунната система, които могат да направят разлика между коменсалната E.coli и ентеропатогенната E.coli. Основен въпрос в имунологията на лигавиците е как възниква тази дискриминация. Може би при пациенти с възпалителни заболявания прекратяването на огъня е приключило. Може да се окаже, че някои нарушения на коменсалите водят до дисбаланс в хомеостазата, който може да позволи развитието на провъзпалителни заболявания. Със сигурност изглежда така при чревни възпаления, като възпалително заболяване на червата и болест на Crohn, може би и при хранителни алергии.
Има ли начин за лечение на тези заболявания чрез манипулиране на чревната биота?
Паразитите от хелминти вече са предложени като лечения за възпалителни заболявания. В момента има изследователи в САЩ и в Европейския съюз, които проучват клинични изпитвания, за да използват паразити от хелминти, за да ограничат неща като IBD.
Хората охотно канят червеи в червата си?
Сигурен. В момента това е старомодно лекарство „фактор на страха“, защото е малко осемнадесети век. В клинични проучвания те заразяват пациенти с IBD с ниски дози Trichuris от прасета. И те виждат подобрение на симптомите на своите пациенти. Мисля, че тези подходи все още не са одобрени от FDA, така че не можете да отидете при вашия лекар и да поискате буркан яйца от Trichuris. Въпреки че бихте се изумили от броя на хората, които ми звънят неочаквано, искащи точно това.
Без майтап.
Не, не се шегувам. Интернет е нещо невероятно. Имам хора от ненаучен произход, които ми изпращат въпроси по статии, които сме публикували. Това наистина дава възможност на пациентите, но това е нещо, за което учените трябва да носят отговорност.
Истинското предизвикателство за паразитолозите и имунолозите е да идентифицират факторите, получени от паразити от хелминти и други коменсали, и да направят рекомбинантни протеини, които могат да бъдат контролирани с качество, дозирани на подходящи нива и доставяни по специфични за тъканите начини, които могат да бъдат от полза. Очарователно е, че някои от нашите най-обещаващи противовъзпалителни агенти са получени от уроци, извлечени от древни паразити.
КАК ЧРЕВИТЕ ВИЖДАТ ЧЕРВИ
Какво е нещо, което първоначално ви е впечатлило при паразитите?
Няколко вдъхновяващи индивида ме изложиха на биологията на паразитите по време на кариерата ми, единият е Кийт Викерман. През 50-те години той е един от първите хора, които осъзнават, че трипанозомите [паразитът зад сънната болест] имат специализирани палта, които им позволяват да претърпят драматични промени, които им позволяват да избегнат имунната система на гостоприемника. За мен това беше основно разбиране за това как имунната система на бозайниците е селективна еволюционна сила върху паразита и как в същото време паразитите вероятно са еволюционен натиск върху имунната система.
Дали червеите от различни видове предизвикват еднакъв чревен отговор?
Най-общо казано, адаптивният отговор, който плосък червей [Platyhelminthes] или кръгъл червей [Nematoda] предизвиква, е доста поляризиран Th2 цитокинов отговор. Като казах това, мисля, че компонентите на вродената имунна система, които разпознават тези видове глистни инфекции, вероятно са много различни. Как вродената имунна система различно разпознава нещо, което провокира Th2 отговор спрямо по-класически проинфламаторен отговор, все още е черна кутия.
Ако инжектирате мишка с C.elegans, например, която е непатогенна, свободно живееща нематода, тя ще предизвика Th2 отговор. Така че има нещо запазено структурно, биохимично или генетично в самите червеи, което имунната система е еволюирала и задържала [с цел разпознаване на хелминти]. Това е някакво разпознаване на образци, но ние не знаем какво е това.
ЛЕНТИ ЗА ЛЕНТА, ЦЕЛУВКИ ЗА КУЧЕТА И ДРУГИ ГРАДСКИ ЛЕГЕНДИ
Кои са първите неща, които неспециалистите питат за паразитни червеи и други чревни биоти?
Хората са заинтригувани и отвратени в еднаква степен. Всъщност диетата и коменсалните бактерии изглежда са в колективното съзнание с всички тези реклами за пробиотични терапии. Така че хората са загрижени за здравето си.
Паразитен нематод Trichuris muris нахлува в червата на мишка.
LEW TILNEY И DAVID ARTIS
Може ли поглъщането на тении да помогне на диетите да отслабнат?
Не. Мисля, че във викторианско време това беше доста популярно. Доколкото разбирам, тениите не са ефективен начин за контрол на наддаването на тегло.
Колко време тенията може да живее във вас?
Могат ли хората да получат дирофиларии от кучета?
Хората могат да получат дирофилариозите, които имат кучетата, но това е много рядко и в повечето случаи ларвите на паразита умират, преди да станат възрастни. Но можете да получите много други паразити от вашето куче. Познавам някой, който тества хипотеза, че хората с кучета имат различни коменсални бактерии, отколкото хората, които нямат кучета ... което е нещо, което ви прави още по-близо до любимия семеен домашен любимец.
Като се има предвид това, което знаете, стоите ли далеч от сурово конско месо или шкембе?
Не. Ако не друго, вероятно съм по-малко предпазлив предвид това, което знам за паразитните системи. Обичам страхотна храна и съм много авантюристична.
Така че и вие се наслаждавате на сушито?
Ирония на ирониите, наскоро развих алергия към ракообразни. Сега съм извън омара, аз съм от миди от всякакъв вид. Друга причина, поради която трябва да разберем как наистина работи чревната имунна система.
Според вас кой червей е най-грозен?
Има нещо присъщо привлекателно във всички тях, дори и по най-мрачния начин.