Проф. Д-р мед. А. Canbay

неалкохолен

Катедра по гастроентерология, хепатология и инфекциозни болести

Университет Ото-фон-Герике Магдебург

Leipziger Street 44, DE – 39120 Magdeburg (Германия)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Диагностични възможности при безалкохолно-мастни чернодробни заболявания/неалкохолен стеатохепатит

Генетичен фон в NAFLD

Има доказателства, свързващи NAFLD с генетичен произход в някои случаи. Водещи SNP полиморфизми, които са свързани с NAFLD и тежестта на NAFLD в проучвания при хора, са PNPLA3 и TM6SF2. Действителната роля на генетичния фон и неговото значение за прогресията на NAFLD/NASH тепърва ще бъдат определени. Поради това все още не се препоръчва общ скрининг за тези полиморфизми [4]. Тези генетични полиморфизми могат да играят роля при пациенти с постно NAFLD. Наличните до момента данни все още са ограничени [5]. В случай на пациенти, които се справят с постна NAFLD, други фактори като цьолиакия (като симптом на изтичане на червата), дефицит на лизозомна киселина липаза (LAL-D) и болест на Gaucher трябва да бъдат изключени, освен генетичното изследване за NAFLD. Освен това, макар че индивидите може да не са с наднормено тегло (> 30 kg/m 2) или дори да нямат наднормено тегло (> 25 kg/m 2) от ИТМ, те все още могат да имат коремно затлъстяване (обиколка на талията> 80 cm при жените,> 94 cm при мъжете ), което все още носи значителен метаболитен риск за черния дроб. Специфично увеличаване на депото на висцералната мастна тъкан може да бъде в основата на „постно“ NAFLD и трябва да бъде разгледано по-подробно в бъдещи проучвания.

Консервативно и фармакологично лечение на NAFLD

NAFLD и NASH са - въпреки простата основна причина за излишната маса на мастната тъкан - силно сложни заболявания с не напълно разбрани механизми на развитие и прогресия. Досега беше много трудно да се разработи успешно лекарство, насочено към NAFLD. Една от причините за това е, че това е силно сложно заболяване, причинено от множество фактори. Друга много важна причина е открита в скорошно проучване: повечето лекарства, насочени към NAFLD, се тестват на миши модели. Но има много малко припокриване между миши и човешки транскриптоми в NAFLD или NASH само с между 1 и 18 значително и съответно регулирани гени от 65 (NAFLD) и 177 (NASH) гени, регулирани при хората [6]. Това ясно показва, че механизмите на човешки и миши NAFLD и NASH се различават съществено. С различен генетичен произход, но също така и дълбоки анатомични различия по отношение на храносмилателната система, е необходимо да се отдалечите от миши модели и да извършите повече изследвания върху хора, за да се насочите към NAFLD.

Независимо от това, на емпирична основа има 3 стълба за режими на лечение за NAFLD или NASH (Фиг. 1). Те включват загуба на тегло или чрез промени в начина на живот, или чрез хирургични подходи, насочени към инсулиновата резистентност на черния дроб и системно, и насочени към фактори, влияещи върху самия черен дроб.

Фиг. 1.

Терапевтични възможности за NAFLD според тяхната лекарствена зависимост и разходи. Въпреки че консервативните режими за отслабване са по-скоро рентабилни, те разчитат на мотивацията на пациента. Фармацевтичните възможности са по-скъпи и трябва да се считат за експериментални в повечето случаи, когато се кандидатстват за NAFLD. * Бариатричната хирургия е ефективно лечение, обхващащо всички аспекти: загуба на тегло, инсулинова резистентност и специфични за черния дроб резултати. Но бариатричната хирургия е скъпа и изисква интензивно следоперативно наблюдение, както и допълнително лечение, ако е необходимо.

Отслабване/Промени в начина на живот

Проведени са някои изследвания, които показват, че загубата на тегло в комбинация с диета и физическа активност е в състояние да подобри стеатозата на черния дроб. Например, Vilar-Gomez et al. [7] изследва сдвоени чернодробни биопсии (1 и 52 седмици) на 261 пациенти, които променят начина си на живот за една година. Това включва намаляване на дневния им прием на калории със 750 kcal/ден, както и насърчаването да ходят 200 минути на седмица. Пациентите, които успяха да намалят телесното си тегло с повече от 10%, постигнаха намаляване на резултатите за стеатоза, балониране и възпаление. Някои дори показаха намаляване на стадия на фиброза. Участниците, които са успели да намалят телесното си тегло между 7 и 10%, показват подобрение на хистологичните характеристики, но не и подобрение във фиброзния стадий. Ако загубата на тегло е под 5%, не може да се види значително подобрение след една година. Освен това поведенческата терапия изглежда полезна и много рентабилна. Важно е да се отбележи, че все още не е ясно дали ефектът върху черния дроб се дължи само на загуба на тегло или промени в усвояването на хранителни вещества. Въпреки това за повечето пациенти загубата на тегло чрез интензивна промяна в начина на живот трябва да бъде централната терапия.

Насочване към дислипидемия и инсулинова резистентност

Статини

Статините са безопасни в NASH [8] и са свързани с намалена смъртност [9]. Има сериозни доказателства, че статините имат противовъзпалителен ефект в организма и следователно могат да намалят възпалителните процеси в черния дроб [10]. Освен това има доказателства за положителен ефект върху чернодробната перфузия и понижаване на порталната хипертония при пациенти с чернодробна цироза при лечение със статини [11].

Метформин

Метформин е агент от първа линия за T2DM. Нещо повече, той е в състояние да намали риска от всички свързани с диабета крайни точки, включително миокарден инфаркт, големи съдови и микроваскуларни заболявания, както и сърдечно-съдова смъртност [12]. Въпреки че проучванията не са показали подобрение в чернодробните ензими и хистологията на черния дроб поради лечението с метформин, все още се препоръчва при пациенти с NAFLD и T2DM [13]. Всъщност има някои епидемиологични данни, сочещи за намалена честота на чернодробни и нечернодробни злокачествени заболявания, включително хепатоцелуларен карцином [14].

Глюкагоноподобен пептид-1 (агонисти)

Подобен на глюкагон пептид-1 (GLP-1) е аналог на хормон, получен от червата, предизвикващ секреция на инсулин, намаляващ секрецията на глюкагон, потискащ апетита и забавящ изпразването на стомаха [15]. Доказано е, че аналозите на GLP-1 подобряват чернодробната хистология при миши модели на NASH [16, 17].

Лираглутид, като дългодействащ аналог на GLP-1, предизвиква подобрения в периферната, чернодробната и мастната инсулинова резистентност. Освен това, той намалява de novo липогенезата при пациенти с NASH [18]. След едногодишно лечение се наблюдава забележителна полза от стеатохепатит [19].

DPP4 инхибитори

Ситаглиптин е пример за инхибитор на DDP-4. Неотдавна приключи изпитване фаза IIa при NAFLD и веществото беше одобрено за лечение с T2DM. Доказано е, че балонирането с хепатоцити и NAS при пациенти с диабет с NASH се подобряват значително при терапия [20].

De Novo Lipogenesis

Арамхол е конюгат на арахидова и холева киселина. В предклиничните проучвания арамхолът намалява de novo липогенезата [21, 22]. NDI-010976 е ацетил-Ко-А карбоксилазен инхибитор, който е свързан с повишено окисление на мастни киселини, намалена липогенеза и съдържание на чернодробни мазнини и подобрена инсулинова чувствителност при плъхове [23]. Освен това при възрастни със затлъстяване той успя да намали липогенезата de novo [24].

Специфични за черния дроб цели

По отношение на рисковите фактори и процеси, засягащи самия черен дроб, целите на чернодробно-специфичната терапия включват фиброза, натрупване на чернодробна мазнина и произтичащ от това метаболитен стрес, намаляване на оксидативния стрес и от това възпаление и нараняване и влияние върху чревната микробиота (фиг. 2).

Фиг. 2.

Преглед на мултимодалните терапевтични стратегии при NAFLD. Освен терапевтичните възможности в сектора за отслабване, които се оказаха донякъде ефективни, всички фармацевтични опции все още се считат за лекарство за изследване или са в експериментални етапи. Особено в областта на насочване на чернодробните промени, много агенти все още трябва да бъдат доказани като подходящи в терапията на NAFLD при хора.

Витамин Е

Витамин Е е изследван във фази 2А и 2В изпитвания [25-27]. Въпреки че е успял да подобри стеатозата и стеатохепатита, няма ефект върху фиброзата [1]. За съжаление има някои доказателства за повишен риск от развитие на рак на простатата, както и инциденти с кървене [28, 29].

Урсодезоксихолова киселина и производни

Не е доказано, че урсодезоксихолевата киселина (UDCA), естествено срещаща се вторична жлъчна киселина, подобрява хистологичните характеристики на NASH [30, 31]. Независимо от това, той намалява чернодробните ензими и подобрява маркерите за инсулинова чувствителност [31, 32]. Интересното е, че нивата на UDCA са сами по-високи при лица с NAFLD и NASH дори без лечение с UDCA. Това е установено поради променено съотношение на вторична към първична жлъчна киселина [33]. За съжаление все още няма данни, подкрепящи производни на UDCA при лечението на NALFD/NASH.

Оста на рецептора на Farnesoid X-жлъчна киселина

FXR се експресира в черния дроб, червата и бъбреците и играе ключова роля в синтеза на жлъчна киселина [34]. Агонисти на Farnesoid X рецептор (FXR) като GS-9674 намаляват серумните трансаминази, чернодробна стеатоза и фиброза в NASH.

Обетихоловата киселина (OCA) е синтетична жлъчна киселина, която е в състояние да подобри NAS и фиброзата [35]. Всъщност OCA се използва успешно при лечението на първична билиарна цироза. Sevelamer, секвестрант на жлъчна киселина, намалена стеатоза и лобуларно възпаление при мишки [36].

Рецептор, активиран от пероксизомен пролифератор γ-агонист

Известно е, че активираните от пероксизома пролифератор рецептори γ (PPARs) играят ключова роля в регулирането на липидния метаболизъм и инсулиновата чувствителност. Един от примерите за тази група е пиоглитазон. Той подобрява NASH [26, 37, 38] и в един мета-анализ е показано, че подобрява чернодробната фиброза и инсулиновата резистентност [39]. Той обаче е свързан и с наддаване на тегло и остеопения [1]. Елафибранор (PPAR αδ агонисти) успя да подобри стеатозата, възпалението и фиброзата [40]. Лечението обаче е свързано с повишено липидно окисление и инхибира активиране на макрофагите [41, 42]. Сароглитазар е двоен PPARαγ-агонист, който е свързан с намалена стеатоза, NASH и фиброза в предклинични проучвания [43].

Инхибитори на каспаза

Emricasan е пример за необратим инхибитор на пан-каспаза, който е анализиран за пътища на възпаление и апоптоза при чернодробни заболявания (Canbay JPET 2004). Всъщност лечението намалява хистологичните резултати от NAS и фиброза при миши модели на NAFLD [44]. Съвременните данни при хора показват намаляване на чернодробните ензими и маркери на апоптоза (ck18 и M30). Въпреки това трябва да се има предвид, че при непрекъснато увреждане на клетките, както при продължаващата NAFLD, инхибирането на каспаза може да не спре болестта, а просто да доведе до превключване в режим на клетъчна смърт. Дали това има благоприятни или неблагоприятни ефекти, предстои да разберем. Ролята на други регулирани режими на клетъчна смърт, т.е. некроптоза, пироптоза, фероптоза, и ако те предлагат възможни терапевтични цели, ще трябва да бъде изяснена в контекст, който е от значение за хората.

Лизил оксидаза като-2

Лизил оксидаза подобна-2 (LOXL2) принадлежи към семейство ензими, участващи в модифицирането на извънклетъчната матрица, насърчаване на омрежването на клетъчния колаген и засилване на фиброзата [45]. Нивата на LOXL2 в серума корелират с фиброза при NAFLD [46]. Симтузумаб е LOXL2 антитяло, което подобрява фиброзата в комбинация със селонсертиб [47].

Противовъзпалителни средства

Докато възпалението може да се счита за последица от продължаващото заболяване, намаляването на възпалителния компонент може да намали по-нататъшното развитие на NASH. Ценикривирок, като 2-антагонист на хемокин c-c-мотив рецептор (CCR), не отговаря на основните критерии за крайна точка за намаляване на NAS в 2 точки, но намалява фиброзата (вторична крайна точка) в RCT [48].

Пентоксифилинът като противовъзпалително средство подобрява NASH и намалява окислените липидни продукти в малки проучвания [49, 50].

Предстоящи терапевтични цели

Чревна микробиота

Взаимодействието на микробиома на черния дроб и червата е добре документирано в експериментални проучвания. Насочването към чревния микробиом е цялостен обещаващ подход за предотвратяване на хиперлипидемия. IMM-124e подобрява ALT и глюкозния толеранс в предклиничните проучвания [51]. Към момента няма налични клинични данни за пробиотично лечение, но RDBPCT от фаза II в момента продължава.

Мед

Има доказателства, че неадекватният прием на мед може да бъде включен в патогенезата на NAFLD [52]. Не само при животните, но и при хората са открити промени, които свързват медта, митохондриалната функция и NAFLD [53]. Пациентите с М. Уилсън, които натрупват мед в черния дроб, развиват стеатоза в черния дроб. Също така, при ATP7B -/- нокаутиращи мишки (миши модел за болест на Wilsons), натрупването на мед води до стеатоза и възпаление в хепатоцитите [54, 55]. Контролът върху транспорта и съхранението на мед в черния дроб може да бъде привлекателна цел за лечение на NAFLD.

Обобщение

Диагнозата NAFLD трябва да се извършва при всеки пациент с метаболитни промени (т.е. затлъстяване или налични компоненти на метаболитния синдром). За откриване на NASH все още се изисква чернодробна биопсия и неинвазивните маркери могат само да предполагат възможен риск. Наблюдението на пациентите с NAFLD за сърдечно-съдови заболявания (и резултати), фиброза, но по-важното хепатоцелуларен рак (HCC) трябва да се подобри драстично.

За консервативна терапия на NAFLD или NASH първата линия и опора трябва да бъде загуба на тегло чрез интензивна промяна в начина на живот. Фармакологичните възможности все още не са одобрени и включват подходи, насочени към инсулинова резистентност или дислипидемия като основна причина за NAFLD или са насочени към мишени в черния дроб. Бъдещите проучвания ще трябва да покажат дали някакво фармакологично лечение е наистина ефективно срещу NAFLD или дори NASH. Новите цели са оста на микробиома на червата и черния дроб и медта като рядък елемент, тъй като може да участва в нарушен липиден метаболизъм. Трябва да се има предвид едно важно ограничение на търсенето на терапевтични цели: повечето от тези потенциални цели произтичат от миши модели със значителна разлика в генетичния произход, но също така и дълбоки анатомични различия по отношение на храносмилателната система. Следователно е от първостепенно значение да се провеждат проучвания за идентифициране на възможни терапевтични цели при хората. Целите, получени от проучвания върху животни, могат да бъдат подвеждащи за терапевтичния успех.

Безалкохолна мастна чернодробна болест: Лечението като ключови моменти

Безалкохолна мастна чернодробна болест: ефективната диета и промените в начина на живот подобряват чернодробната хистология

Понастоящем не е одобрена специфична терапия за лечение на NASH

(Няма обща препоръка за витамин Е, UDCA, силимарин и др.)

NAFLD: в момента се оценяват нови възможности за лечение, насочени към инсулинова резистентност, дислипидемия и чернодробно увреждане/възпаление/фиброза

Обещаващи подходи са GLP1 агонисти (намаляване на теглото), OCA (FXR агонизъм), елафибранор (PPARα/δ агонист) и CCR2/CCR5 инхибитор ценикривирок (антифибротичен)

Наблюдението за чернодробни усложнения (цироза, портална хипертония, HCC) и съпътстващи заболявания е задължително при високорискови пациенти

Механизмите на човешки и миши NAFLD/NASH се различават значително и следователно се нуждаем от повече проучвания, насочени към NALFD при хора

Насочването към мед може да бъде привлекателна цел.

Декларация за оповестяване

Авторите декларират, че нямат конфликт на интереси за разкриване.