Унив.-проф. Д-р Хърбърт Тилг

мастна

Universitätsklinik für Innere Medizin I - Endokrinologie, Gastroenterologie und Stoffwechselerkrankungen

Medizinische Universität Innsbruck

Anichstraße 35, 6020 Инсбрук, Австрия

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Обобщение

Безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) е най-често срещаното чернодробно заболяване в целия свят. Патофизиологичните прозрения за това заболяване наскоро показаха, че различни фактори като инсулинова резистентност, вроден имунитет, метаболитно възпаление и микробиотата са от значение. NAFLD, метаболитен синдром (MS) и диабет тип 2 (T2D) споделят много патофизиологични аспекти, а възпалителните процеси в мастната тъкан, червата и черния дроб са се превърнали в изключително важни. Повечето пациенти с NAFLD са с наднормено тегло и са изложени на висок риск от развитие на МС и Т2Д. NAFLD, обаче, също е много често при пациенти с MS и T2D. Освен това, отразявайки неговата природа на мултисистемно заболяване, NAFLD се свързва с високо разпространение и честота на сърдечно-съдови и хронични бъбречни заболявания. Тези факти изискват скринингови стратегии за MS/T2D при пациенти с NAFLD и обратно. По този начин на въпроса за причината или следствието не може да се отговори, тъй като MS и NAFLD споделят много патомеханизми и по време на двете диагнози и двете често съжителстват. Това се отразява и от глобален процент на разпространение от 25% както за NAFLD, така и за МС. Поради тази причина е изключително важно лекарите да са наясно с „несвятата връзка“ между МС, T2D и NAFLD.

Въведение

Безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) се превърна в най-често срещаното чернодробно заболяване в света главно поради пандемията на затлъстяването [1]. Предполага се, че глобалното разпространение на това разстройство е подобно на метаболитния синдром (МС) с около 25%. При 80% от засегнатите лица NAFLD се свързва със затлъстяване, въпреки че заболяването може да се развие и при слаби индивиди. NAFLD може да се прояви като проста стеатоза (безалкохолен мастен черен дроб (NAFL)) или да се развие в 10-20% към неговото възпалително усложнение, т.е. неалкохолен стеатохептатит (NASH). Въпреки че общият процент на NASH в популацията на NAFLD е неясен, някои проучвания предполагат, че NASH може да засегне до 5% от общата популация. По-нататък заболяването прогресира към чернодробна цироза и хепатоцелуларен карцином, усложнение, което все по-често се наблюдава и при нециротична популация на NAFLD [2,3]. Високата честота на хепатоцелуларен карцином при NAFLD изисква специално внимание.

През последното десетилетие инсулиновата резистентност се счита за основния основен патофизиологичен механизъм, въпреки че не присъства при всички засегнати индивиди. Особено индуцираната от затлъстяването инсулинова резистентност е доминиращ патофизиологичен фактор в основата на NAFLD. Възпалителните аспекти също са от решаващо значение, особено при NASH и свързаната с NASH фиброза, която обикновено се развива след преобладаващите възпалителни събития в черния дроб [4]. Хроничното възпаление характеризира много метаболитни нарушения като затлъстяване, МС, диабет тип 2 (T2D) или NAFLD. Това така наречено нискостепенно възпаление също е наречено метаболитно възпаление, тъй като първоначално се наблюдава при затлъстяване и T2D [5,6]. Понастоящем се смята, че освен липотоксичните механизми, възпалителните пътища допринасят значително за инсулиновата резистентност, наблюдавана при NAFLD.

Докато NAFLD обикновено се свързва с инсулинова резистентност и MS, наличието на MS или T2D трябва да насърчи всеки лекар да търси придружаващ NAFLD, тъй като всички тези нарушения често съжителстват. Това веднага повдига въпроса какво е на първо място. Тази статия ще обсъди настоящите пътища в етиологията на NAFLD и ще представи някои клинични аспекти.

Определение за NAFLD

Чернодробната стеатоза обикновено се диагностицира чрез ултрасонография, което е приемлив скрининг инструмент, който предполага наличието на NAFLD. По-точна диагноза на стеатозата е възможна при използване на протонно-магнитен резонансен спектроскоп, който обаче не е лесно достъпен. NASH с характеристики на възпаление, балониране и фиброза може да бъде диагностициран само чрез чернодробна биопсия. Доказано е, че фиброзата отразява най-важния прогностичен фактор, тъй като степента на фиброза директно корелира с прогнозата за чернодробно заболяване [7,8]. За съжаление, категорична диагноза за наличие на фиброза и NASH може да бъде направена само чрез чернодробна хистология, която рядко се извършва при пациенти с NAFLD, освен в избрани ситуации и/или клинични проучвания [9,10,11,12,13]. Освен ултразвуково изследване се препоръчва използването на преходна еластография за откриване на напреднала фиброза; при тежко затлъстяване обаче този метод има известни недостатъци [14]. Въпреки че може да съществува типичен профил на повишени стойности на чернодробните ензими с повишени нива на серумна аланин аминотрансфераза (ALT) и/или γ-глутамил трансфераза (GGT), много пациенти с NAFLD показват нормални стойности.

Патофизиологични аспекти: Регулиране на инсулиновата резистентност

Чернодробна стеатоза и инсулинова резистентност

Пациентите с NASH често се срещат с метаболитно възпаление, което се отразява от повишени нива на високочувствителни С-реактивен протеин, феритин или серумни нива на антагонист на рецептора на интерлевкин (IL) -1. Понастоящем не се разбира защо някои пациенти с NAFLD проявяват възпалителен фенотип и прогресират към фиброза и цироза, докато повечето не го правят. Увеличават се доказателствата, че системното, т.е. метаболитно възпаление, освен че е прогностично изключително важно, е и двигател на чувствителността към чернодробния инсулин. Изследванията от последното десетилетие ясно показват, че NAFLD е мултисистемно разстройство, което се причинява от множество паралелни удари [15]. В момента се смята, че освен липотоксичността, инсулиновата резистентност, вроденият имунитет, митохондриалната дисфункция, стресът от ендоплазмен ретикулум и чревната микробиота участват в болестния процес.

Инсулинът действа във всички клетки чрез свързване със специфичния му рецептор и активиране на каскада от вътреклетъчни сигнални събития. След свързването инсулиновият рецептор се фосфорилира, както и няколко членове от семейството на субстратите на инсулиновия рецептор. Първичните патофизиологични механизми на инсулинова резистентност, индуцирани от възпалителни медиатори, са много вероятни поради интерференция на нивото на сигнализиране [16]. Провъзпалителните цитокини и транскрипционните фактори са силно изразени в мастната тъкан или черния дроб в случай на затлъстяване, а различни имунни клетки и тъканни макрофаги допринасят за метаболитно възпаление и свързана инсулинова резистентност. Освен възпаление, аномалии на липидния метаболизъм са демонстрирани в резистентни към инсулин състояния и някои липиди като свободни мастни киселини могат да попречат на инсулиновата сигнализация, като по този начин допринасят за инсулинова резистентност [17,18]. Чревната микробиота се е развила като друг ключов играч в инсулиновата резистентност, както беше признато наскоро [19]. Важно е, че чернодробната стеатоза не е еднозначно свързана с инсулинова резистентност и може да съществуват ситуации, при които чернодробната стеатоза е свързана дори с повишена инсулинова чувствителност [20].

Възпаление: Ключовата движеща сила в NASH

Фиброзата обикновено се счита за нетния краен резултат от непреодолимо и неконтролирано хронично възпаление. Това е така и в NASH, въпреки че се предполага, че фиброзата може да се развие независимо от възпалението при малък брой субекти. Важно е, че дори обикновеният мастен черен дроб може да прогресира към NASH и фиброза [21], което предполага, че съществува или периодично възпаление и/или самата болест проявява вълнообразен ход. Това е трудно да се докаже при хората поради недостатъците на неинвазивните диагностични възможности. Независимо от това, многократно е демонстрирано значението на възпалителните цитокини в NASH.

Фиг. 1

Адипонектин: Ключовият адипоцитокин, контролиращ метаболитните процеси

Адипонектинът е протоиптичен противовъзпалителен адипоцитокин, произвеждан главно от мастната тъкан [27]. Той потиска възпалението в ендотелните клетки чрез регулиране на провъзпалителните адхезионни молекули и в много други модели [28]. Адипонектинът също инхибира ендотелната NF-кВ сигнализация и контролира функцията на макрофагите [29]. Адипонектиновите КО мишки показват доказателства за повишено местно и системно производство на TNF-α [30]. Противовъзпалителните механизми на адипонектин включват също индуциране на други противовъзпалителни цитокини като IL-10 и IL-1 рецепторни антагонисти [31]. Друг противовъзпалителен път, контролиран от адипонектин, включва регулиране на хем оксигеназа-1 [32]. Загубата на тегло е много мощен индуктор на синтеза на адипонектин [23,33]. Плазмените нива на адипонектин са значително намалени при висцерално затлъстяване и при състояния на инсулинова резистентност като NASH, атеросклероза и T2D [34].

Адипонектинът има противовъзпалителни ефекти при различни животински модели на чернодробно възпаление. Наблюдавахме, че защитният ефект на адипонектин в индуцираната от конканавалин А хепатотоксичност се медиира главно от индукция на IL-10, което предполага, че индуцираната от адипонектин регулация на различни противовъзпалителни механизми в тялото допринася за неговите полезни метаболитни функции [35]. Като цяло доказателствата са огромни, което предполага, че адипонектинът отразява основния адипоцитокин в здравето и че дисрегулацията води до метаболитно възпаление, както се наблюдава при NAFLD, MS и T2D.

Клинични аспекти: NAFLD, метаболитен синдром и диабет тип 2 - клъстер на едно заболяване?

NAFLD: Често свързан с инсулинова резистентност

Метаболитен синдром: Често свързан с NAFLD

Субектите с МС с допълнителна инсулинова резистентност показват повишена чернодробна мастна тъкан и често повишени нива на ALT [42]. NAFLD е широко разпространен при пациенти с МС и всъщност всички компоненти на МС корелират с количеството чернодробна стеатоза. Това води до важната клинична препоръка за оценка на риска от NAFLD и обратно присъствието на NAFLD при всички пациенти с който и да е компонент на МС. Въпреки че е добре прието, както беше посочено по-горе, че степента на фиброза е ключовият прогностичен фактор, по-ранни изследвания показаха чрез използване на последващи чернодробни биопсии, че значителна част от пациентите с NAFL напредват към NASH и фиброза, особено ако метаболитен риск факторите се влошават и се развива T2D [43].

T2D: Търсене на NAFLD

Пациентите с T2D често показват повишени чернодробни ензими и показват скорост на NAFLD до 50-70%, както се оценява чрез ултрасонография [44,45,46]. Магнитно-резонансната еластография демонстрира високи нива както на NAFLD, така и на напреднала фиброза [47]. NAFLD при T2D може да прояви много по-висока честота на NASH в сравнение с популациите на NAFLD без диабет и са докладвани честоти между 20 и 50% [48,49]. Освен това други прогностично значими характеристики като фиброза са много по-разпространени [50]. Доказано е също така, че наличието на T2D при пациенти с NAFLD е независим предиктор за умерена до тежка фиброза [51]. Следователно се препоръчва всеки T2D да бъде изследван за NAFLD чрез най-малко чернодробна химия (въпреки че 50% от пациентите ще имат нормални нива на ALT) и ултрасонография.

NAFLD: Мултисистемна болест

Важното е, че през последното десетилетие научихме, че NAFLD е огледало на много потенциални образувания и може да се разглежда по-скоро като „симптом“ на сложно заболяване. В съответствие с това се натрупват данни, че NAFLD е свързана не само със значително повишен риск от T2D, но и с повишено разпространение и честота на сърдечно-съдови и хронични бъбречни заболявания [52]. NAFLD сам по себе си също може да играе роля в патогенезата на тези екстрахепатални хронични усложнения. Това ясно означава, че пациентите с NAFLD се нуждаят от консултации относно тези асоциации, за да намалят риска от сърдечно-съдови и бъбречни усложнения.

Лечение на NASH: Ефективно само ако пречи на инсулиновата резистентност?

Заключение

В тази прегледна статия представихме доказателства, че NAFLD, MS и T2D са силно взаимосвързани клинични единици. Това води до много важната клинична последица, че присъствието на който и да е обект трябва незабавно да доведе до търсене на другия. Въпросът „Какво е на първо място?“ е трудно да се отговори, тъй като научихме, че (i) NAFLD често се придружава от инсулинова резистентност, (ii) диагнозата NAFLD обикновено е последвана от по-късна диагноза MS/T2D и (iii) MS/T2D е изключително често свързана с NAFLD . Следователно можем да заключим, че тези три обекта са част от механизмите за споделяне на синдрома и патофизиологията. Трябва да образоваме практикуващи, интернисти, диабетолози и хепатолози, които да споделят тези знания и да разгледат NAFLD какво представлява: сложно метаболитно, мултисистемно заболяване.

Акценти

- NAFLD е най-често срещаното чернодробно заболяване в световен мащаб; 10-20% от пациентите проявяват NASH.

- Степента на фиброза е най-подходящият прогностичен маркер.

- Възпалението, липотоксичността, инсулиновата резистентност и чревната дисбиоза отразяват отличителните белези на NAFLD.

- NAFLD, MB и T2D са част от синдром, споделящ патомеханизми и цели за лечение.

- Последните проучвания показват, че тиазолидиндионите, витамин Е, обетихоловата киселина и елафибринорът показват известна ефикасност при NASH, въпреки че понастоящем не са одобрени за това показание.