Резюме

Първичният хепатоцелуларен карцином е най-честият рак в Гамбия. Проучването за интервенция срещу хепатит в Гамбия (GHIS) е създадено през 1986 г., за да се оцени защитната ефективност на имунизацията срещу хепатит В при превенция на хронични чернодробни заболявания, по-специално хепатоцелуларен карцином и цироза по-късно в живота на възрастните. Тази програма е разработена въз основа на поредица от предположения. Тук използвахме данни от наблюдателни и епидемиологични проучвания, разработени от 1986 г., за да проверим валидността на тези предположения. Установихме, че (а) обхватът на ваксината срещу хепатит В е с 15% повече от първоначално предполаганото, (б) защитата срещу инфекция с вируса на хепатит В (HBV) не зависи от броя на получените дози ваксина, (в) перинаталната инфекция с HBV е от незначително значение и (d) HBV, свързан с риск от хепатоцелуларен карцином на възраст 70% от този на конвенционален индивидуално рандомизиран дизайн (8).

проучването

До февруари 1990 г. е вербувана кохорта от 124 577 деца, от които 61 065 са получили ваксина срещу хепатит В. Бяха създадени три метода за дългосрочно идентифициране на субектите. Първо, при вербуването се записват лични данни за деца, като име, име на родител, дата на раждане, пол, област на здравеопазването, здравен център на раждане и етническа група. На второ място, на възраст 4 месеца или повече, дерматоглифичните отпечатъци на ръката и крака на всяко дете са взети за потвърждаване на самоличността по-късно в живота. На трето място, обичайното място за ваксинация срещу Bacillus Calmette-Guerin и полученият белег бяха променени за децата в проучването (лявата предмишница за тези, които са получили ваксина срещу хепатит В, дясната предмишница за тези, които не са). Мястото на тази ваксинация се върна в лявата горна част на рамото след завършване на набирането.

Две подгрупи от кохортата на GHIS са проучени подробно с цел оценка на имуногенността на ваксината и нейната ефикасност при предотвратяване на инфекция и хроничен пренос. Група 1 беше кохорта от 1041 деца, включително приблизително първите 250 деца, ваксинирани срещу хепатит В във всяка от четирите екологични зони. Тези деца са проследявани ежегодно до 9-годишна възраст (с изключение на 6-та и 8-ма година). Група 2 се състоеше от две проучвания в напречно сечение, всяка включваща 800 неваксинирани субекти на възраст 4 и 9 години, които действаха като контрол за група 1. Ефикасността на ваксината не се променя значително с течение на времето и е 84% срещу инфекция и 94% срещу хронична карета на 9 годишна възраст. Не се наблюдава разлика в ефикасността между четирите екологични зони (11, 12).

Оценка на първоначалните предположения за GHIS

Програмата GHIS е разработена въз основа на предположения за износването на кохортите, обхвата на ваксината, ефикасността на ваксината срещу хепатит В срещу превоз, въздействието на перинаталното придобиване на хроничен статус на носител и дела на хепатоцелуларния карцином, свързан с HBV. Ако приемем, че 75% обхват на ваксината и 50% изчерпване в кохортата (поради смърт, миграция или непълна връзка), беше изчислено, че ще са необходими малко> 35 години, за да се получат недвусмислени резултати. Въз основа на данните, генерирани от началото на програмата, ние оценихме валидността на всяко от първоначалните предположения. В следващия раздел представяме тези предположения, цитирани в оригиналния дизайн на изследването, и предоставяме критична оценка.

Предположение 1: Покритие на ваксината

Първоначално предположение

От допустимите деца 85% биха се представили за поне 1 инжекция от серията ваксинации срещу хепатит В, 80% биха се представили за поне 2 и 75% за ≥3 инжекции.

Критична оценка

От прогнозния брой правоимащи деца (приблизително половината от общата GHIS кохорта от 124 577 деца), 98% (n = 61 065) са получили поне 1 доза, 92% (n = 55 985) са получили поне 2 дози и 81% ( n = 49,558) получи ≥3 дози. По този начин е постигнато по-голямо покритие на ваксината срещу хепатит В от първоначално очакваното в GHIS кохортата, ваксинирана в ранна детска възраст с ваксина срещу хепатит В.

Предположение 2: Ефективност на ваксината срещу хепатит В

Първоначално предположение

Ефикасността на ваксината срещу хепатит В зависи от броя на получените дози. Сред тези, които са ваксинирани и не са заразени перинатално, 20% реагират след 1 или 2 инжекции, 80% отговарят след 1 или 2 инжекции плюс бустер и 95% биха отговорили след ≥3 инжекции. Отговорът на ваксината срещу хепатит В би бил траен поради продължаващото вирусно предизвикателство в околната среда.

Критична оценка

Установено е, че нивото на повърхностния антиген срещу хепатит В (HBsAg) от ≥10 IU/ml е маркер за защита срещу хроничен пренос (16). От ваксинираните деца 98% са постигнали това ниво на защита (Таблица 1). За разлика от първоначалното предположение, защитните отговори не зависят от броя на получените дози ваксина, тъй като> 95% от децата, които са получили поне 1 доза, са отговорили на ваксинация с титри на анти-HBsAg ≥ 10 IU/ml и са били защитени срещу хроничен пренос в началото на живота (11, 12, 16-18).

Делът на децата на 1-годишна възраст с титри на анти-HBsAg антитела ≥10 IU/ml от броя на получените дози (17)

Няколко проучвания потвърдиха, че е налице продължаваща циркулация на HBV въпреки продължаващата ваксинация на кърмачета в цялата страна (19) и че е налице трайно излагане на HBV в кохортата на GHIS (11, 12, 16, 18). При последните проследявания ефикасността на ваксинацията срещу хепатит В за предотвратяване на хроничен пренос беше постоянно висока. В проучване на напречно сечение при юноши на възраст 15 години ефикасността на ваксината е била 67,0% спрямо позитивността на ядрото срещу хепатит В [95% доверителен интервал (95% CI), 58,2-74,6%] и 96,6% срещу преноса на HbsAg (95% CI, 91,5-100%). По този начин ваксинацията при кърмачета осигурява отлична защита срещу пренасяне поне до юношеството, въпреки намаляващите титри на антитела срещу HBsAg на тази възраст (20). Подобна ситуация се наблюдава при пилотните ваксинационни проучвания в двете села Кенеба и Мандуар (9).

Предположение 3: Въздействие на перинаталното придобиване на HBV статус на носител

Първоначално предположение

Сред децата, които ще станат носители на HBV, 10% придобиват статута си перинатално, само 50% от които ще бъдат защитени чрез ваксинация.

Критична оценка

Проучванията от група 1 показват, че само 0,6% до 0,7% от ваксинираните деца са станали хронични носители след ваксинация. От 4-те деца, които са били хронични носители на възраст до 4 години, 3 са имали HBsAg-позитивни майки, от които 2 също са били положителни на повърхностния антиген на хепатит В. Тези деца от тези две майки с повърхностен антиген на хепатит В вече са придобили статут на носител на възраст от 1 година (17). Освен това те не отговориха на ваксината (анти-HBsAg титър, 9 (но прегледан в справка 4). Сравнението на най-ранното с най-скорошното проучване показва, че този дял е останал стабилен през последните 25 години. неотдавнашно проучване (10), 197 случая на хепатоцелуларен карцином и 405 съвпадащи болнични контроли бяха наети от 3-те основни третични центрове за препоръки в страната. Носенето на HBV присъстваше в 63% (124 от 196) от случаите на хепатоцелуларен карцином и 16 % (64 от 402) от контролите, докато 19% (33 от 174) от случаите на хепатоцелуларен карцином са HCV серопозитивни в сравнение с 3% (11 от 382) от контролите. Повишеният риск от хепатоцелуларен карцином е силно свързан с хроничния HBV (коефициент на шанс, 18; 95% CI, 10-32), HCV (съотношение на шансовете, 21; 95% CI, 8-54) и двойна инфекция (съотношение на шансовете, 35; 95% CI, 4-350). Различни модели на заразяване наблюдава се според възрастта при поставяне на диагнозата. Положителността на HBsAg намалява с увеличаване на възрастта. Делът на HbsAg-позит ive случаите е> 90% при пациенти на 55 години. И обратно, анти-HCV се открива почти изключително при по-възрастни участници, защото само 3% (2 от 72) от случаите на хепатоцелуларен карцином Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Ефективност на ваксината срещу превоз на 1 година според нивото на прекъсване на анти-HBsAg (16) и броя на получените дози ваксина срещу хепатит В (17) и изчислена ефикасност на ваксината срещу хепатоцелуларен карцином в зряла възраст от HBV приписван риск

Броят на случаите на хепатоцелуларен карцином, необходими в неваксинираните и ваксинираните кохорти, за да бъдат 95% сигурни в откриването на разлика, ако ваксината е наистина ефективна

Изтриване в кохортата на GHIS

Кумулативен брой случаи и продължителност на последващите действия

A. Специфични за възрастта честоти на най-често срещаните видове рак при мъжете в Гамбия: 1987 до 2002. Б. Специфични за възрастта честоти на най-често срещаните видове рак при жените в Гамбия: 1987 до 2002.

Очакван кумулативен брой случаи на хепатоцелуларен карцином при GHIS неваксинирани субекти под хипотезата за 50% износване, 70% приписван риск (т.е. 68% ефикасност на ваксината срещу хепатоцелуларен карцином)

Дискусия

Преразгледана оценка на продължителността на GHIS

Фактори, които могат да повлияят на резултатите от GHIS

Регистриране на хепатоцелуларен карцином

Определение на случая на хепатоцелуларен карцином

Откриването и диагностиката на хепатоцелуларен карцином в контекст с ниски ресурси изисква прилагането на проста, надеждна и специфична дефиниция на случая, използвайки клинични, образни и лабораторни техники за скрининг, предназначени за полска употреба. Поради логистични и ресурсни ограничения, по-сложни диагностични технологии като компютърна томография и ядрено-магнитен резонанс не са достъпни за използване в страни с ниски ресурси. Поради липсата на терапевтични възможности и подходящи структури за справяне с възможни неблагоприятни ефекти, получаването на биопсии за хистопатологично потвърждение на хепатоцелуларен карцином не е реалистична възможност за повечето от пациентите. Настоящата дефиниция на случая използва комбинация от съвместима клинична оценка, á-фетопротеиново изследване (нива ≥ 100 ng/ml) и положителни ултрасонографски находки, оценени спрямо хистопатологията, използвайки ограничен брой качествени биопсии, получени в хода на скорошен случай -контролно проучване (10, 27). Тази дефиниция има висока специфичност> 95% за откриване на хепатоцелуларен карцином. Въпреки това, около 40% от клинично и ултразвуково диагностициран хепатоцелуларен карцином имат нива на AFP 9 Непубликувано наблюдение.

↵ 10 E. Bah et al., Непубликувано наблюдение.

Безвъзмездна помощ: Проучването за интервенция срещу хепатит в Гамбия е съвместно предприятие на IARC, Съвета за медицински изследвания на Обединеното кралство и правителството на Република Гамбия. Тази програма е финансирана от General Direzione per la Cooperazione allo Sviluppo на Министерството на външните работи на Италия (1985-1990), Regione Autonoma Valle d 'Aosta на Италия (1991-1997) и Шведския съвет за медицински изследвания (1991 -1997).

Забележка: Допълнителни данни за тази статия са достъпни в онкологичната епидемиология, биомаркери и превенция онлайн (http://cebp.aacrjournals.org/).

Е. Бах, П. Кариери, П. Ено и С. Вивиани са създали рецензията и са написали първия проект на статията. A. Hall, R. Montesano и H.C. Уитъл допринесе за дизайна на рецензията. Всички автори допринесоха за разработването на рецензията и за написването на статията. P. Hainaut координира прегледа.

Настоящ адрес за S. Viviani: Проект за ваксина срещу менингит, Програма за апроативни технологии в здравеопазването, 01210 Ferney Voltaire, Франция.

Този ръкопис е посветен на паметта на Лоренцо Томатис (починал през септември 2007 г.), чиито прозрения и лидерство като директор на IARC (1982-1994 г.) направиха възможен този проект.

    • Приет на 13 август 2008 г.
    • Получено на 5 април 2008 г.
    • Ревизията е получена на 5 юли 2008 г.