Сун Хва Кан

1 Катедра по хирургия, Университетска болница Dong-A, Пусан, Корея.

Младият Хун Ким

1 Катедра по хирургия, Университетска болница Dong-A, Пусан, Корея.

Младият Хун Ро

1 Катедра по хирургия, Университетска болница Dong-A, Пусан, Корея.

Kwan Woo Kim

1 Катедра по хирургия, Университетска болница Dong-A, Пусан, Корея.

Чан Джун Чой

1 Катедра по хирургия, Университетска болница Dong-A, Пусан, Корея.

Мин Чан Ким

1 Катедра по хирургия, Университетска болница Dong-A, Пусан, Корея.

Су Джин Ким

1 Катедра по хирургия, Университетска болница Dong-A, Пусан, Корея.

Хи Джин Куон

2 Отделение по радиология, Университетска болница Dong-A, Пусан, Корея.

Джин Хан Чо

2 Отделение по радиология, Университетска болница Dong-A, Пусан, Корея.

Джин Сок Джанг

3 Отделение по вътрешни болести, Университетска болница Dong-A, Пусан, Корея.

Джонг Хун Лий

3 Отделение по вътрешни болести, Университетска болница Dong-A, Пусан, Корея.

Резюме

Фонове/Цели

Целта на това ретроспективно проучване е да се сравнят честотата на рак на стомаха, характеристиките между камъни в жлъчката, холецистектомия и контролни групи. Той също така има за цел да изследва потенциалните ефекти на ключовите променливи върху общото оцеляване.

Методи

Бяха идентифицирани общо 99 пациенти, диагностицирани с рак на стомаха между април 1994 г. и декември 2015 г. Изключихме пациентите с рак на стомаха, натрупани през първата година на проследяване както в жлъчните камъни, така и в групите с холецистектомия, предполагайки, че са пропуснали ракови заболявания. Основните анализи, насочени към целта, бяха анализ на хи-квадрат и анализ на оцеляването.

Резултати

Честотата на рак на стомаха е увеличена както в жлъчния камък, така и в холецистектомичната група, в сравнение с контролната група (p = 0,003). Многовариантният регресионен анализ показа, че общата преживяемост при камъни в жлъчката, пациенти с холецистектомия в сравнение с тези в контролната група намалява (HR = 6,66, 95 CI: 1,94–22,80, p = 0,003). Също така беше установено, че Т-стадийът влияе статистически на степента на обща преживяемост (HR = 9,85, 95% CI: 3,09–31,39, p = .000). Ракът на стомаха показа по-лошото оцеляване в задната, по-голяма кривина, отколкото предната, по-малка кривина на стомаха. (HR = 0,30, 95% CI: 0,11-0,80, p = 0,017).

Заключения

Осигурихме възможността за повишен риск от рак на стомаха при пациенти с жлъчен камък и холецистектомия, които могат да бъдат предизвикани от дуоденогастрален жлъчен рефлукс. Също така процентът на оцеляване е лош (p Ключови думи: Рак на стомаха, камъни в жлъчката, холецистектомия

ВЪВЕДЕНИЕ

Жлъчнокаменната болест създава значителни здравословни проблеми. В Азия западното хранене и социално-икономическият статус промениха моделите на жлъчнокаменната болест. 1 Холецистектомията е избрано лечение за симптоматични камъни в жлъчката. След приемането на неинвазивна лапароскопска холецистектомия, броят на холецистектомиите се е увеличил в световен мащаб. Ракът на стомаха е петият най-често срещан рак в света - и най-високата честота е в Източна Азия, Китай, Източна Европа, Латинска Америка и Карибите. 2

При здрави индивиди 75–80% от чернодробната жлъчка навлиза в жлъчния мехур и само 20–25% от жлъчката влиза директно в дванадесетопръстника. В случаите на хроничен калкулозен холецистит 30–40% от чернодробната жлъчка навлиза в жлъчния мехур и 60–70% от чернодробната жлъчка преминава в дванадесетопръстника (поради намалената скорост на абсорбция на вода в стената на жлъчния мехур). След холецистектомия 100% от чернодробната жлъчка навлиза в дванадесетопръстника (фиг. 1). 3

холецистектомия

По време на процеса на ентерохепатална циркулация, анаеробните бактерии насърчават 7α-дехидроксилирането на хидрофилни първични жлъчни киселини (холева киселина и хенодеоксихолева киселина), превръщайки ги в хидрофобни вторични жлъчни киселини (дезоксихолова киселина [DCA] и литохолова киселина).

В зависимост от концентрацията, хидрофобните вторични жлъчни киселини могат да причинят холестаза и некроза или да насърчат апоптозата и увреждането на ДНК. Освен това DCA е не само мутагенен, но и канцерогенен. Взети заедно, доказателствата показват, че човешкият жлъчен мехур изпълнява защитна функция. Жлъчният мехур намалява образуването на вторични хидрофобни хепатотоксични жлъчни киселини чрез натрупване на първични жлъчни киселини, като по този начин предпазва черния дроб и лигавицата на стомаха. 4

Въз основа на биологичния механизъм, описан по-горе, предположихме, че камъни в жлъчката, холецистектомия биха били свързани с повишен риск от рак на стомаха, и оценихме връзката на камъни в жлъчката, холецистектомия с рак на стомаха в проучване за контрол на случаите в болница.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ

Проба за изследване

В това проучване са били включени общо 99 пациенти, диагностицирани с рак на стомаха. Между април 1994 г. и декември 2015 г. идентифицирахме 5566 пациенти, чиито записи съдържаха код на холецистектомия (Международна класификация на заболяванията, девето преразглеждане). Групата с камъни в жлъчката се състои от 6891 пациенти, които са имали диагноза на камъни в жлъчката и не са били холецистектомизирани.

За да се намали ефектът от пристрастието на селекцията, ние изключихме рака на стомаха, който се появи през първата година от проследяването или холецистектомия, или след диагностициране на не-хирургично лекувани камъни в жлъчката. Това беше направено за откриване на случаи на рак на стомаха, идентифицирани само поради камъни в жлъчката и холецистектомия.

Записани са пациенти за контрол, които доброволно са посетили здравната система на университетската болница Dong-A за здравен преглед между юни 2007 г. и декември 2015 г. Като част от тези здравни програми, пациентите бяха рутинно изследвани с ултразвук. От 37 236 първоначално записани пациенти, 2525 чуждестранни пациенти или пациенти с камъни в жлъчката бяха изключени. Следователно 34 711 контролни пациенти са включени в този анализ. Прегледахме ретроспективно медицинските досиета на пациента.

Имунохистохимични изследвания

Имунохистохимичната химия се използва като помощни средства за диагностика, прогностични или прогнозни показатели или хистогенетични сонди. Протеинът p53 беше открит за геномна стабилност. CD10 и MUC2 муцин са използвани като биомаркери за идентифициране на чревна метаплазия. MUC5AC и MUC6 муцините бяха използвани като биомаркери за идентифициране на стомашен бокален епител. CD31 се използва като биомаркер за идентифициране на ендотелни клетки.

Ендоскопска находка

Определихме нивото на всеки рак на стомаха (кардия или некардия), заедно с местоположението на всеки (задна, по-голяма кривина, предна, по-малка кривина). Обикновено, поради потока и гравитацията на жлъчния сок, индуцираните от дуоденогастричен-жлъчен рефлукс рак на стомаха са разположени в задната част, по-голяма кривина на стомаха с по-голяма честота, отколкото в предната, и по-малка кривина на стомаха.

Статистически анализ

Променливите бяха обобщени по честота и процент за категоричните данни. За категорични данни е използван среден ± стандартен тест или точен тест на Фишер. За цифрови данни е използван независим t-тест. Цялостната преживяемост (OS) се изчислява, като се използват криви на Каплан-Майер.

Кривите на оцеляване са сравнени между групите, използвайки log-rank тест. Бяха извършени многовариантни анализи, използващи регресия на Кокс, за да се идентифицират прогностични фактори, които са независимо свързани с общата преживяемост.

Всички статистически анализи бяха извършени с помощта на статистически софтуер SPSS 22.0 (IBM Corp., Armonk, NY) и MedCalc 11.6.0 (MedCalc, Mariakerke, Белгия). Стойностите на Р под 0,05 се считат за статистически значими. По своята същност това изследване е изследователско. Следователно не е приложена корекция за многократно тестване.

РЕЗУЛТАТИ

Демографските характеристики на рака на стомаха са показани в таблица 1 .

маса 1

DM, захарен диабет; HTN, хипертония; CVA, мозъчно-съдов инцидент; ИМ, миокарден инфаркт; EMR, ендоскопска резекция на лигавицата; ESD, ендоскопска субмукозна дисекция; NED, няма данни за заболяване; AWD, жив с болест; DOD, смърт от болест; GB (-), след холецистектомия; GB (+), камъни в жлъчката

Разпределението по пол е 31,1% мъже и 68,7% жени. Средната възраст е 61,7 ± 13,1 години. Пациентите както в жлъчнокаменната група, така и в холецистектомичната група са по-възрастни от тези в контролната група (p = 0,000). Средното време за проследяване е 53 месеца. Общата честота на рак на стомаха е била по-висока в жлъчнокаменната и холецистектомичната групи, отколкото в контролната група (p = 0,003) (Фиг. 2).

Показано е, че средната степен на обща преживяемост е по-лоша в групата с камъни в жлъчката и холецистектомия, отколкото в контролната група (p = 0,000) (Фиг. 3).

Преобладаването на съпътстващите заболявания - особено хипертония и цереброваскуларни съпътстващи заболявания - е по-голямо в групите с жлъчен камък и холецистектомия (p = 0,004).

Честотата на различни видове комбинирани злокачествени заболявания (4 рака на дебелото черво, 4 рака на белия дроб, 3 рака на щитовидната жлеза, 3 рака на панкреаса и 2 хепатоцелуларни карциноми) е по-честа в жлъчните и холецистектомичните групи, отколкото в контролната група (р = 0,009).

Нивото на рак на стомаха (кардия или некардия) (p = 0,765) и местоположението му (задна, по-голяма кривина спрямо предната, по-малка кривина) (p = 0,476), показват незначителни статистически разлики. Диференциацията на рака на стомаха показа незначителна статистическа разлика между групите; но в класификацията на Lauren, чревният тип е по-чест в контролната група (p = 0,022).

Имунохистохимичните проучвания P53, CD10, MUC 2, M5AC, MUC6 и CD 31 показват незначителни статистически разлики между жлъчнокаменната и холецистектомичната групи и контролната група (Таблица 2).

Таблица 2

GB (-), след холецистектомия; GB (+), камъни в жлъчката

Модалностите за лечение на рак на стомаха като ендоскопска резекция на лигавицата и ендоскопска субмукозна дисекция - заедно с други модалности - бяха сравнени; но не са наблюдавани статистически разлики между групите (p = 0,061).

Съотношенията на риск (HR) и 95% доверителни интервали (CI) са изчислени за смърт, като се използва многовариатен модел на регресия на Кокс.

HR за OS при пациенти с жлъчен камък и холецистектомия в сравнение с този при контролни пациенти е 6.656 (p = 0.003: 95% CI, 1.94–22.80) Също така е установено, че туморната (T) -стадия влияе на OS статистически (HR = 9.85: 95% CI, 3.09–31.39: p = 0.000).

Пациентите с рак на стомаха в задната част, по-голяма кривина на стомаха показват по-лоша ОС, отколкото тези с рак в предната, по-малка кривина на стомаха (HR = 0,30: p = 0,017: 95% CI, 0,11-0,80) ( Таблица 3).

Таблица 3

GB (-), след холецистектомия; GB (+), камъни в жлъчката

В многовариантния модел на регресия на Кокс са изчислени съотношенията на риск и 95% CI за смърт. HR за OS при пациенти с GB (-)/GB (+) в сравнение с този на контролните пациенти е 2,04 (p = 0,001; 95% CI, 1,33-3,13). Също така беше установено, че Т стадийът влияе статистически на OS (HR = 7,27; p = .000; 95% CI, 3,17–16,66). Рак на стомаха, разположен в задната част, по-голяма кривина показва по-лоша ОС от тази, разположена в предната, по-малка кривина на стомаха (HR = 0,30: p = 0,017: 95% CI, 011–0,80)

Пациентите от жлъчните камъни и холецистектомията показват рак на напреднал стадий. Също така, ракът в задната част, по-голямото изкривяване на стомаха - което може да бъде причинено от дуоденогастрален жлъчен рефлукс - води до лоша преживяемост (p = 0,017).

ДИСКУСИЯ

Асоциацията на пациентите с жлъчен камък и холецистектомия с рак на стомаха предполага, че излагането на жлъчка може да бъде важен канцерогенен механизъм. В групите с жлъчен камък и холецистектомия, общата честота на рак на стомаха е по-висока в поредицата от това проучване - констатация, която е в съответствие с други резултати. 5, 6, 7 За разлика от това, други проучвания дават данни, които противоречат на тези резултати. 8, 9

Обременяващото предизвикателство с разпространението на камъни в жлъчката в западните страни (вариращо от 5,9% до 21,9% сред общото население) все повече се превръща в проблем. Постулирана е генетична връзка с холестерола (30% от генетичния компонент, отчитан от „пестеливи“ гени) и асоциациите между диабет, затлъстяване и камъни в жлъчката най-вероятно възникват чрез метаболитния синдром. 10

Наблюдава се постепенно увеличаване на честотата на камъни в жлъчката заедно с уестърнизацията на корейския начин на живот. Подобно на това в други азиатски страни, разпространението на камъни в жлъчката сред корейското население е 6,1%, а пациентите, претърпели холецистектомия, имат 35% по-високо разпространение на безалкохолно мастно чернодробно заболяване. 11, 12, 13 Хроничното чернодробно заболяване е добре известен рисков фактор за камъни в жлъчката, захарен диабет, хепатит В/С и чернодробна цироза. Други рискови фактори за камъни в жлъчката включват някои лекарства, цялостно парентерално хранене, гладуване и болест на Crohn.

Високото излагане на жлъчни киселини е преобладаващо сред хората, които имат висок прием на мазнини с храната. Високата експозиция на жлъчна киселина увеличава производството на реактивни кислородни видове, реактивни азотни видове, повишено увреждане на ДНК, увеличена мутация и намалена апоптоза при хронично излагане. Много е вероятно същите рискови фактори за камъни в жлъчката и рак - като затлъстяване, диета, етническа принадлежност, фамилна анамнеза и пушене на цигари - да съществуват едновременно при пациентите. Освен ако не се коригират такива смутители, е трудно да се заключи, че рискът е само ефект от холецистектомия сам.

Предложеният механизъм за повишен риск от рак на стомаха при камъни в жлъчката, група холецистектомия е чрез промяна на жлъчния поток, повишена експозиция, промяна на жлъчните соли и последващо изменение на нивата на метаболитния хормон. Жлъчката не само се съхранява в жлъчния мехур, но също така е концентрирана, така че изходът на жлъчката в червата е приблизително наполовина в присъствието на работещ жлъчен мехур. След холецистектомия голям обем жлъчка може да претовари изчистващия капацитет на проксималния дванадесетопръстник и след това да причини дуоденогастрален рефлукс. При холецистектомия цялата жлъчка, отделяна от черния дроб, се оттича през сфинктера на Оди в дванадесетопръстника, като произвежда непрекъснат поток и води до увеличен транскапилярен жлъчен поток и скорост на изпразване на CBD. Този увеличен и непрекъснат поток на жлъчката може да доведе до рефлукс на жлъчка в стомаха и хранопровода.

Синдромът след холецистектомия се характеризира с постоянство на симптомите или поява на нови симптоми след холецистектомия. Дисфункцията на сфинктера на Оди е един от най-важните симптоми след холецистектомия и може да бъде причинена от нараняване на директния нервен път между жлъчния мехур и дванадесетопръстника - както е показано в Suncus murinus, цялостно имунохистохимично проучване. 14.

Функцията на P53 в отговор на увреждане на ДНК включва предизвикване на спиране на клетъчния цикъл, улесняване на процеса на възстановяване на ДНК и насърчаване на апоптозата. По този начин, намаляването на P53 от DCA трябва да увеличи геномната нестабилност. Доказано е също, че DCA причинява разграждане на P53. 24 CD10 и MUC2 са полезни за идентифициране на чревна метаплазия. MUC5AC и MUC6 са полезни за идентифициране на стомашен бокален епител. CD 31 е полезен за идентифициране на ендотелната клетка. В това проучване P53, CD10, MUC 2, M5AC, MUC6 и CD 31 показват само незначителни статистически разлики между камъните в жлъчката, холецистектомията и контролните групи.

Въпросът дали е необходима профилактична холецистектомия по време на гастректомия за рак остава спорен въпрос. Причината за профилактична холецистектомия е, че честотата на камъни в жлъчката след гастректомия е била значително по-висока, отколкото разпространението на камъни в жлъчката, открито по време на здравния преглед в Корея (2,3–4,9%). 25, 26 Основният патофизиологичен механизъм се счита за прекъсване на предния чернодробен клон на блуждаещия нерв - състояние, което води до стагнация на жлъчния сок. И така, необходима ли е профилактична холецистектомия? Напротив, след гастректомия повечето пациенти - поне 75% - няма да имат жлъчнокаменна болест и е възможно да имат функционален храносмилателен проблем в резултат на ненужна холецистектомия. 27 Нашите резултати подкрепят решението за избягване на профилактична холецистектомия за риск от рак на стомаха, ако индикацията за операцията е несигурна.

Това проучване дава по-убедителни резултати от предишните проучвания. Първо, това проучване е мащабно, базирано в болница проучване за контрол на случаите. Това проучване се основава на контролна група, представителна за общата популация (като се има предвид естеството на здравните скрининги). На второ място, това проучване не е просто епидемиологично проучване, а клинично проучване, основаващо се на ендоскопски находки, резултати от изображения, имунохистохимични тестове и анализи на оцеляването за членовете на азиатското население. Има обаче някои ограничения на това проучване. Първо, дизайнът на случая-контрол е по-податлив на припомняне и пристрастие при подбор, отколкото на кохортния дизайн. На второ място, ретроспективните проучвания като това обикновено са с по-ниско статистическо качество от резултатите от рандомизирани контролирани проучвания.

В заключение предполагаме, че би могло да се осъзнае възможността за повишен риск от развитие на рак на стомаха при камъни в жлъчката, пациенти с холецистектомия, който може да бъде предизвикан от дуоденогастрален жлъчен рефлукс. Освен това, тъй като характеристиките на рака на стомаха се откриват едва след като те вече са напреднали в напреднал стадий, степента на преживяемост е по-лоша, отколкото при тези в контролната група. Поради това при грижа за тези пациенти се препоръчват стриктни последващи стратегии за ранно откриване на рак на стомаха. Необходими са допълнителни проучвания относно връзката между камъни в жлъчката, холецистектомия и рак на стомаха.

ПРИЗНАВАНИЯ

Тази работа беше подкрепена от изследователския фонд на университета Dong-A.