1 Училище по биология, University of Street Andrews, Bute Building, West burn Lane, St Andrews, Fife KY16 9TS, UK
Резюме
Затлъстяването и застаряването са и двете характеристики на човешката популация, които се увеличават по целия свят. Отдавна е установено, че стареенето е основният рисков фактор за невродегенеративни състояния като болестта на Алцхаймер и става все по-очевидно, че затлъстяването е друг такъв фактор. Лептиновата резистентност или нечувствителност е разкрита като причина за затлъстяване и в допълнение системата за лептинова сигнализация е по-малко мощна при възрастните хора. Взети заедно, тези открития разкриват, че тази молекула може да е връзка между невродегенерацията и затлъстяването или стареенето. Сега е известно, че лептинът има благоприятен ефект както върху оцеляването, така и върху неврофизиологията на невроните, загубени при болестта на Алцхаймер, което предполага, че той може да бъде важна изследователска цел в търсенето на стратегии за предотвратяване, спиране или лечение на това състояние.
1. Въведение
Факт от живота е, че с напредването на възрастта настъпват промени във всички телесни системи. Външният фенотип на възрастните хора е очевиден с побеляване на косата, набръчкване и изтъняване на кожата и промяна в стойката и плавността на движенията, когато ставите и мускулите се втвърдят. Въпреки това, някои от по-опустошителните промени, свързани със стареенето, често са скрити от външния свят, тъй като неврологичната функция намалява, причинена от смъртта на критични невронални популации. Невродегенеративните състояния възникват, когато прекомерната невронална загуба настъпи в отделна област на нервната система. По този начин болестта на Паркинсон (PD) е свързана с мащабната загуба на неврони в рамките на substantia nigra pars compacta и болестта на Алцхаймер (AD) с дегенерация в хипокампуса и мозъчната кора. Загубата на невронална функция оказва огромно влияние върху способността на индивида да взаимодейства със заобикалящата го среда, независимо дали чрез липсата на двигателен контрол при PD, или чрез спада в познанието, и като следствие от това, пълен набор от социални взаимодействия, в н.е. Тези промени засягат не само страдащите, но и техните семейства и болногледачи, както и цялото общество, тъй като тежестта на грижите пада върху националните системи за здравеопазване и социални грижи.
В допълнение към стареенето са установени множество рискови фактори, които увеличават честотата на невродегенеративни заболявания. Те включват заседнал начин на живот [3], удари по главата (в случай на PD) [4], излагане на тежки метали като алуминий [5], повишени плазмени нива на хомоцистеин [6] и затлъстяване [7], да назовем само няколко. Този преглед ще се съсредоточи върху затлъстяването като рисков фактор за развитието на невродегенеративни състояния, по-специално загубата на когнитивна функция, свързана с болестта на Алцхаймер и други деменции, с акцент върху хормона за затлъстяване лептин.
2. Затлъстяване и деменция
Затлъстяването е прекомерното натрупване на мазнини в организма, което може да бъде причинено от генетични фактори, фактори на околната среда или сложно взаимодействие между двете. Полученият енергиен дисбаланс между консумираните в храната калории спрямо изразходваните ежедневни калории води до това, че излишното хранене се съхранява като мазнина. Световната здравна организация изчислява, че през 2010 г. в световното население има 300 милиона възрастни със затлъстяване и 42 милиона деца с наднормено тегло [8]. За да се изяснят допълнително тези цифри, е известно, че в развитите страни затлъстяването засяга 25–30% от възрастните [9, 10]. Освен това честотата на затлъстяването при възрастните хора нараства. В проучване на 65–74-годишни в Съединените щати процентът на затлъстяване се е увеличил от 27% през 1988 г. до 39% през 2000 г. [10]. Тези цифри ни дават индикация за огромния мащаб на появата на затлъстяване.
Точно както причините за невродегенерацията сами по себе си са многобройни, сложни и е вероятно да бъдат взаимосвързани, причините за повишения невродегенеративен риск, предизвикан от затлъстяването, също са многобройни и сложни. Ролите за липотоксичност [16], диабет и инсулинова дисрегулация или нечувствителност [17, 18] и грешен синтез или отговор на редица циркулиращи фактори се предполагат като потенциални механизми. Вероятно всички тези фактори и други са важни за наблюдавания риск, но този преглед ще се фокусира единствено върху потенциалната роля на хормона за затлъстяване лептин.
3. Хормонът против затлъстяване лептин
Лептинът е продукт на гена ob, клониран за първи път през 1994 г. [19]. Експресия е открита в мастната тъкан, плацентата, стомашно-чревната система и в редица региони на централната нервна система [19–22]. Добре установено е, че лептинът играе централна роля в регулирането на телесното тегло, намалявайки апетита и по този начин се установява обратна връзка между нивата на лептин в плазмата и приема на храна [23, 24]. Лептиновият рецептор, Ob-R, е широко експресиран в организма и е член на семейството на цитокиновите рецептори от клас I [25]. Алтернативно сплайсинг на Ob-R води до шест изоформи (Ob-Ra, Ob-Rb, Ob-Rc, Ob-Rd, Ob-Re, Ob-Rf), всички от които притежават извънклетъчния лептин свързващ домейн, но от които само Ob-Rb има сигнална компетентност, поради притежаването на пълния вътреклетъчен домейн [26–31].
4. Лептин и невродегенерация
Невродегенеративните заболявания, както бе споменато по-горе, се характеризират със загуба на неврони в специфична област на нервната система и с аномалии на невронната функция в клетките, които остават. Широко се съобщава, че сме изправени пред нарастваща демографска промяна по целия свят към застаряващо население [46], което ще доведе до увеличаване на честотата на свързаната с възрастта невродегенерация. Като се има предвид, че се сблъскваме и с нарастващи нива на затлъстяване при възрастните хора [11], ако има връзка между затлъстяването и невродегенерацията, тогава трябва да знаем какво е то и как да се справим с него. Понастоящем са публикувани редица данни от изследвания, които разкриват, че лептинът е една молекула, която участва в свързването на затлъстяването с невродегенерацията.
Доказано е, че възрастните плъхове имат по-нисък отговор на лептин в сравнение с младите плъхове с намалена сигнализация след Ob-R рецептора, посочена като причина за това, и по-специално е отбелязано намаляване на активирането на STAT3 с възрастта [47 ]. В допълнение към свързаната с възрастта намалена способност да реагира на лептин, има и свързано с възрастта намаляване на усвояването на лептин от хипоталамусните ядра, което корелира с намаляване на експресията на Ob-R [48]. Друг механизъм, който влияе на свързания с възрастта спад на реакцията на лептин, е повишаване на нивата на супресора на цитокиновата сигнализация-3 (SOCS-3), който инхибира трансдукцията на сигналите, задействани от свързването на лептина към Ob-R [49]. По този начин е установена повишена експресия на SOCS-3 при възрастния хипоталамус [50]. По подобен начин се смята, че повишените нива на хипоталамуса на протеин тирозин фосфатаза 1В допринасят за свързаната с възрастта лептинова резистентност [51]. По този начин възрастните хора са по-малко способни да реагират на лептин поради различни физиологични причини, което повдига въпроса какво може да означава това намаляване на сигнала за лептин за невроните.
В допълнение към невроналната смърт, състояния като AD се характеризират с промени в невронната функция. По този начин лептинът може да модулира синаптичната пластичност чрез повишаване на функцията на N-метил-D-аспартат (NMDA) [58, 59]. Като се има предвид, че синаптичната пластичност се изучава като клетъчна основа на формирането на паметта, тези открития повдигат възможността лептинът да има благоприятен ефект върху загубата на памет, която е може би най-известният симптом на AD. Така гризачите, които имат мутации в Ob-R, показват увреждане на паметта [60]. Освен това, трансгенните мишки, които имат дефицит в паметта и се използват за моделиране на AD, показват намаляване на AD-свързани патологични промени и подобрение в паметта, ако се лекуват с екзогенен лептин [61]. Докато откритието, че лептинът може да повлияе както на паметта, така и на жизнеспособността на невроните в лабораторна обстановка, категорично предполага, че може да е от значение както за патогенезата, така и за лечението на БА, случаят за по-нататъшно проучване е истински засилен само с данни от хора.
По този начин проучванията на индивидите, които образуват кохортата на Framingham, разкриват, че намалените нива на циркулиращ лептин предсказват повишен риск от развитие на деменция или AD [62]. За разлика от това, проучванията на напречното сечение не разкриват връзка между нивата на лептин и съдовата деменция [63], а носителите на Ob-R мутация, която намалява свързването на лептин, нямат повишен риск от AD [64]. Друго проучване разглежда изолирана съдова деменция и AD. За пореден път това демонстрира връзка между ниските нива на лептин и развитието на AD в сравнение с недементирани или съдови пациенти с деменция. Последните две групи имат сходни нива на лептин. Това проучване показва, че AD и съдовата деменция [65], които често се групират като разстройства, могат да имат много различна патогенеза по отношение на действието на този хормон на затлъстяването.
Все по-очевидно е, че невровъзпалението е важна част от патологията на невродегенеративните състояния [66]. По този начин е от решаващо значение да се определи дали лептинът влияе върху активността или активирането на астроцитите и микроглиите на централната нервна система. Установено е, че глиалните клетки могат да играят централна роля в синаптичните входове в хипоталамуса и че лептинът може да повлияе на този процес. Особено интересно е да се отбележи, че прилагането на хроничен лептин води до активиране на астроцитите, което предполага, че потенциалната роля на тези клетки в модулирането на затлъстяването и невродегенерацията трябва да бъде по-задълбочено изследвана през следващите години [67].
5. Дискусия
Статиите в пресата често открояват така наречените „епидемии“, за които се смята, че ще окажат голямо влияние върху начина на организиране на системите за здравеопазване и социални грижи, докато напредваме във времето. Един от тези проблеми, който често се споменава, е застаряването, друг е затлъстяването. В научната литература става все по-очевидно, че обща последица от двете така наречени „епидемии“ е невродегенерацията. По този начин си струва да се проучи дали има споделени механизми, които свързват тези два рискови фактора с невродегенерацията с оглед предотвратяване или лечение на заболявания като AD. В тази рамка лептинът се появява като една от кандидат-молекулите, които могат да свържат затлъстяването и възрастта с невродегенерацията.
Ясно е, че затлъстяването се увеличава с възрастта и че една от причините за това е, че начинът, по който тялото реагира на лептина, се променя с възрастта. По този начин се наблюдава намаляване на циркулиращия лептин [68], Ob-R и поемането на лептин [48], съчетано с увеличаване на инхибиторите на лептиновата сигнализация [49-51]. Добре установено е, че лептинът е сигнал за ситост и по този начин намаляването на реакцията към него ще намали ситостта, увеличавайки енергийния прием и по този начин рискувайки затлъстяването. Също така е добре документирано, че лептинът има много благоприятни ефекти както върху оцеляването на невроните, така и върху неврофизиологията, поради което това намаляване на сигнала за лептин при възрастните хора ще има отрицателно въздействие върху функцията на невронните мрежи, които са чувствителни към неговите ефекти. Като се има предвид, че хипокампусът отдавна е установен като основен за процесите на паметта, които се губят при АД, научните доказателства, че лептинът е важен както за жизнеспособността [56], така и за функционирането [58, 59] на хипокампалните неврони, категорично предполагат, че лептинът може да бъде важно в патогенезата на AD. В съчетание с това е констатацията от кохортата Framingham, че ниските нива на циркулиращ лептин са рисков фактор за бъдещото развитие на AD [62].
В допълнение към своите антиапоптотични ефекти, лептинът демонстрира и благоприятни ефекти върху паметта [78]. По този начин приложението на лептин, отново особено в началото на прогресията на заболяването, може да помогне за облекчаване на промените в синаптичната функция, свързани с AD. Има все повече доказателства, че синаптичните промени могат да предшестват смъртта на невроните при AD и следователно ефектите на лептина върху тях могат да бъдат от основно значение за позволяването на хората да спрат спада на функцията на паметта, толкова силно свързан с AD. По този начин лептинът оказва своето благотворно въздействие върху нервната система на множество нива от оцеляване на невроните до синаптична пластичност, което предполага, че може да бъде от полза за страдащите от АД по редица начини. По-конкретно беше установено, че лептинът инхибира хипокампалните неврони, които са засегнати от AD, чрез активиране на BK канали, водещи до иницииране на PI3-киназна сигнална каскада [79]. Освен това, лептинът може да предизвика дългосрочна депресия, зависима от NMDA-рецептора при условия на повишена възбудимост [80]. По този начин електрофизиологичните данни предполагат, че лептинът може да подобри клетъчните процеси, за които се смята, че са в основата на формирането на паметта.
В заключение, с увеличаващото се население в напреднала възраст и нарастващия процент на затлъстяване в рамките на това население е наложително да разберем напълно забелязаните връзки между затлъстяването и невродегенерацията. Молекулите кандидати за обяснение на тази връзка се откриват през цялото време и именно в тази рамка интересът се насочва към хормона на затлъстяването лептин. Многостепенните полезни ефекти, за които се съобщава за лептина в невроните, дават надежда, че може да сме на път за разкриване на пътища, които могат да бъдат насочени към спиране, предотвратяване и може би в крайна сметка да излекуват невродегенеративни разстройства като AD.
Съкращения
| AD: | Болест на Алцхаймер |
| AMP: | Аденозин монофосфат |
| ИТМ: | Индекс на телесна маса |
| ERK: | Извънклетъчна киназа, регулирана от сигнала |
| JAK-2: | Янус киназа-2 |
| NF-κБ: | Ядрен фактор kappa B |
| NMDA: | N-метил-D-аспартат |
| PD: | Болестта на Паркинсон |
| PI3-киназа: | Фосфатидилинозитол 3-киназа |
| SOCS-3: | Супресор на цитокиновата сигнализация-3 |
| СТАТИСТИКА | Преобразувател на сигнала и активатор на транскрипция |
| TNF-α: | Тумор некротизиращ фактор алфа |
| Tyr: | Тирозин. |
Благодарности
Д-р Дохърти има лична стипендия за изследване на обществото на Алцхаймер (грант № 93) с подкрепата на благотворителната организация Henry Smith. Обществото на Алцхаймер е благотворителна организация (регистрационен номер 296645) и компания, регистрирана в Англия и Уелс (регистрационен номер 2115499). Университетът в Сейнт Андрюс е благотворителна организация, регистрирана в Шотландия (регистрационен номер SC013532).
Препратки
- Наднорменото тегло и затлъстяването могат да играят роля в патогенезата на хроничната спонтанна уртикария -
- Наскоро откритият протеин може да играе ключова роля при затлъстяването и метаболитните заболявания; Новини-Медицински
- Роля на лекаря в детското затлъстяване - PubMed
- Проучване предлага деца; Затлъстяването може да бъде свързано с размера на мозъка KERA News
- Връзка на затлъстяването и физическата активност с c-пептид, лептин и инсулиноподобен растеж