Резюме

  • Национален еврейски медицински и изследователски център и Център за здравни науки на Университета в Колорадо, Денвър, Колорадо; и лаборатория Чанинг, Медицински отдел, Бригам и женска болница, и Харвардското медицинско училище, Бостън, Масачузетс

Резюме

Астмата и затлъстяването са преобладаващи разстройства, като всяко има значително влияние върху общественото здраве. Данни, коригирани с възрастта, от Националното проучване на здравните и хранителни изследвания (NHANES) от 1999-2002 г. показват, че приблизително 65% от възрастните на 20 години или повече са с наднормено тегло или с наднормено тегло (1), 10% увеличение на разпространението спрямо 1988– 1994 (2). Освен това 31% от децата на възраст от 6 до 19 години са или с наднормено тегло, или с риск от наднормено тегло (1). Въпреки че астмата засяга по-малък дял от населението на Съединените щати, отколкото затлъстяването (∼ 7% от възрастните през 2002 г.) (3), тя също налага значително влияние върху хората и обществото (4).

американски

Все по-голяма част от литературата предполага, че съществува връзка между затлъстяването и астмата. Въпреки че точният характер на тази асоциация остава неясен, много изследователи са интерпретирали данните, за да предположат, че затлъстяването едновременно увеличава риска от инцидентна астма (5) и променя преобладаващата астма към по-трудно контролируем фенотип (6). Други обаче поставят под въпрос дали двете заболявания изобщо са свързани (7). Въпреки че рискът от астма поради затлъстяване остава неясен (8), теорията за причинно-следствената връзка може да бъде подкрепена, поне ориентировъчно, чрез проучвания върху животни, които осигуряват биологична основа на връзката между двете заболявания, чрез епидемиологични проучвания, които предполагат връзката между тях две нарушения е клинично важно и чрез нови прозрения за споделена генетична основа за податливост и към двете заболявания.

Данните от проучвания върху животни и хора показват, че повишаването на нормалните функции на мастната тъкан при затлъстяване води до системно провоспалително състояние (9). Мастната тъкан от индивиди със затлъстяване експресира редица провоспалителни молекули, като лептин, тумор некрозис фактор α (TNF-α), интерлевкин 6 (IL-6), трансформиращ растежен фактор β1 (TGF-β1) и С-реактивен протеин, и изглежда има значително припокриване между имунната функция на адипоцитите и функциите на Т лимфоцитите и макрофагите, особено по отношение на изработването на възпалителни цитокини (10, 11). Това провъзпалително състояние е замесено в водене до редица метаболитни и сърдечно-съдови усложнения на затлъстяването, но дали тази среда може също да модулира възпалението на дихателните пътища, да промени развитието на белите дробове или физиологията и да доведе до астма все още не е известно. Въпреки че все още не е описана категорична връзка между затлъстяването и системното възпаление, възпалението на дихателните пътища и астмата, различни съобщени наблюдения предполагат, че затлъстяването може да повлияе на белия дроб по много начини (Фигура 1).

Фигура 1. При затлъстяване висцералното затлъстяване е свързано с циркулиращите нива на възпалителни цитокини и мастната тъкан разпространява възпалението както локално, така и системно, отчасти чрез набиране на макрофаги чрез хемокини като моноцитен хемоаттрактант протеин-1 (MCP-1) и отчасти чрез разработване на цитокини и хемокини като (но не само) лептин, интерлевкин 6 (IL-6), фактор на туморна некроза α (TNF-α), трансформиращ растежен фактор β1 (TGF-β1) и еотаксин. Въпреки че точната връзка между затлъстяването и астмата предстои да бъде определена, модификациите на атопията, развитието на белите дробове, баланса Th1 – Th2, имунната реакция и гладката мускулатура на дихателните пътища се предполагат, че са механизми, чрез които затлъстяването може да увеличи риска от астма или да промени фенотипа на астмата. CRP = С-реактивен протеин.

Голяма част от литературата, фокусирана върху връзката между затлъстяването и възпалението на дихателните пътища и астмата, се фокусира върху ролята на лептина. Лептин, продуктът на Об ген, се увеличава при затлъстели хора и също така е централен медиатор на възпалението при затлъстяване; той споделя структурна хомология с дълговерижни спиралови цитокини, като IL-6, и е доказано, че регулира пролиферацията и активирането на Т-клетките, набира и активира моноцити и макрофаги и насърчава ангиогенезата (12). Лептинът е важен и за нормалното развитие на белите дробове, служейки като критичен медиатор на диференциацията на липофибробластите към нормалните фибробласти и на синтеза на фосфолипиди на белодробно сърфактант (13) и мишки със затлъстяване, които имат генетично недостиг на лептин (ob/ob) демонстрират дълбока белодробна хипоплазия.

Неотдавнашно разследване на мишки и хора предоставя убедителни доказателства за ефекта на затлъстяването върху експресията на еотаксин. Васудеван и негови колеги сравняват нивата на мРНК на еотаксин в мастната тъкан и серумни концентрации на еотаксин при слаби и прекомерно затлъстели мишки C57BL/6 и установяват, че затлъстелите мишки значително са повишили нивата на иРНК на еотаксин в стромалната/съдовата фракция на мастната тъкан, феномен което корелира значително (r = 0,778, p = 0,008) с повишени серумни нива на еотаксин при затлъстели спрямо слаби животни. Подобна връзка между затлъстяването и плазмените концентрации на еотаксин е демонстрирана при хора, като концентрациите на еотаксин са 82,6 ± 31,6 срещу 44,5 ± 22,0 pg/ml (p = 0,004) при затлъстели и слаби лица. При затлъстели лица загубата на тегло от 8,0 ± 3,8 kg (SD), постигната или чрез ограничаване на калориите, или чрез бариатрична хирургия, е свързана с намаляване на плазмените концентрации на еотаксин до 62,8 ± 25,3 pg/ml (p Фигура 2, Горна част), с изследвания на хирургична загуба на тегло, показващи, че клинично значимата загуба на тегло е свързана със значими подобрения в ERV, FRC, общия белодробен капацитет, остатъчния обем (56) и дихателната мускулна функция (57).

Фигура 2. Затлъстяването води до промени в обема на белите дробове (Горна част), особено резервен обем на издишване (ERV) и FRC, което води до бързо, плитко дишане, което се случва близо до затварящия обем. Затлъстяването също причинява намален диаметър на периферните дихателни пътища (средна), което може да доведе до повишена хиперреактивност на дихателните пътища поради промени в структурата и функцията на гладката мускулатура (59).

Медицинските изследвания за отслабване при лица с астма обаче показват, че загубата на тегло може да доведе до подобрения както в клиничните, така и във физиологичните параметри. В наблюдателно проучване на 14 пациенти със затлъстяване с астма преди и след 8-седмична диета с много ниско съдържание на калории, загубата на тегло намалява дневната променливост на пиковия поток, увеличава FRC и подобрява мерките за ограничаване на въздушния поток (64). В подобно проектирано 6-месечно медицинско проучване за отслабване на 58 жени със затлъстяване (24 от които са имали астма), загубата на тегло подобрява белодробната функция, измерена чрез FEV1 и FVC, но не влияе върху реакцията на метахолин (65). И накрая, в експериментално проучване на две групи от 19 пациенти със затлъстяване и астма, групата, рандомизирана за контролирана медицинска загуба на тегло, демонстрира подобрена белодробна функция, симптоми на астма и здравословно състояние в сравнение с контролните субекти (66).

Констатацията в някои проучвания, че има полови разлики в силата на връзката между затлъстяването и астмата, може да подскаже, че половите хормони играят роля, модулираща тази връзка. Кастро-Родригес и колегите му показват, че въпреки че няма връзка между ИТМ и астма на 6-годишна възраст, развитието на наднормено тегло или затлъстяване между 6 и 11-годишна възраст е свързано със седемкратно повишен риск от нови симптоми на астма и ефектът е най-силен сред жените, които започват пубертета преди 11-годишна възраст (67). При възрастни жени в постменопауза екзогенният естроген под формата на хормонозаместителна терапия е свързан с повишен риск от астма (68), а скорошно проучване показва, че връзката между ИТМ и тежестта на астмата е по-силна при жените с ранна менархе, отколкото при жените без ранна менархе (69).

Затлъстяването и астмата могат да се определят от общи генетични механизми. Hallstrand и колеги съобщават за анализ на 1001 монозиготни и 383 дизиготни еднополови двойки близнаци и установяват, че ковариацията между затлъстяването и астмата е предимно причинена от споделени генетични рискови фактори и за двете състояния (74). Идентифицирани са кандидат-гени, които са свързани както със затлъстяването, така и с астмата (Таблица 1). Β3-адренергичният рецептор, разположен предимно в мастната тъкан, участва в регулирането на липолизата и термогенезата, а болните със затлъстяване хора с генетична мутация в гена на β3-адренергичния рецептор имат повишен капацитет за наддаване на тегло (75). Полиморфизмите в гена на β2-адренергичните рецептори, разположен в хромозома 5q31-q32, са свързани с фенотип на астма, тежест и отговор на β-агонисти (76–78). Полиморфизмът на Gln27 → Glu на този рецептор също е свързан със затлъстяването (79). В допълнение, TNF-α генните хаплотипове са свързани с астма и AHR (80) и затлъстяване (81), а глюкокортикоидният рецепторен ген NR3C1 се предполага, че участва във възпалителните реакции, свързани както със затлъстяването, така и с астмата.

МАСА 1. КАНДИДАТНИ ГЕНИ ЗА ПОТЕНЦИАЛНО СЪОТНОШЕНИЕ НА ДВАТА ЗАТЪЛВАНЕ И АСТМА

Определение на съкращенията: ADRB2 = β2-адренергичен рецептор; IGF = инсулиноподобен растежен фактор; IL1A = интерлевкин 1α; LTA4H = левкотриен А4 хидроксилаза; NR3C1 = глюкокортикоиден рецептор; STAT6 = преобразувател на сигнал и активатор на транскрипционен ген; TNF = фактор на туморна некроза; UCP = отделяне на протеин.