Jiewen Jin 1, Yicun Wang 1, Hui Jiang 1, Nikolaos Kourkoumelis 2, Yves Renaudineau 3, Zhantao Deng 1 *

Принос: (I) Концепция и дизайн: J Jin, Z Deng; (II) Административна подкрепа: Z Deng, Y Wang; (III) Предоставяне на учебни материали или пациенти: Y Wang, H Jiang; (IV) Събиране и събиране на данни: J Jin, Y Wang; (V) Анализ и интерпретация на данни: J Jin, H Jiang, N Kourkoumelis, Y Renaudineau; (VI) Писане на ръкопис: Всички автори; (VII) Окончателно одобрение на ръкописа: Всички автори.

* Написано от името на AME Orthopedics Surgery and Endocrine Disease Collaborative Group.

Ключови думи: Мастна тъкан; костна хомеостаза; костно-мозъчна затлъстяване; адипокини

Получено: 03 юли 2017 г .; Приет: 28 ноември 2017 г .; Публикувано: 11 януари 2018 г.

Въведение

През последните 4 десетилетия затлъстяването се превърна в основна заплаха за общественото здраве в световен мащаб (1). Глобалната тежест на метаболитните фактори на хроничните заболявания Сътрудническа група изследва 9,1 милиона възрастни между 1980 и 2008 г. и съобщи, че глобалното разпространение на затлъстяването се е удвоило почти с около 1,5 милиарда възрастни с индекс на телесна маса (ИТМ) 25 или повече (34%) и 500 милиона възрастни, характеризирани като затлъстели през 2008 г. (2). В по-скорошен анализ Глобалното изследване на болестта от 2013 г. разкрива, че делът на възрастните с ИТМ 25 или повече се е увеличил от 29% на 37% при мъжете и от 30% на 38% при жените през 1980 до 2013 г. (3 ).

Такъв парадокс може да бъде обяснен отчасти чрез взаимодействието между затлъстяването и нарушения костен метаболизъм, което е силно повлияно от ненормално локално отлагане на мазнини и секрети. В резултат на това моделът на регионално отлагане на мазнини в подкожното и висцералното отделение представлява по-силен предиктор за риска от заболяване, отколкото общата мастна маса (13,14). Наскоро се появи нов патофизиологичен механизъм, описващ как увеличената мастна тъкан в костния мозък влияе върху диференциацията и функцията на остеобластите, повишава остеокластичната активност и нарушава минерализацията (15). Освен това, тъй като мастната тъкан е силно динамичен орган с решаваща ендокринна и метаболитна роля, цитокините (обикновено наричани адипокини), включително лептин (16), адипонектин (17), оментин (18) и др., Подобно производство от мастна тъкан е силно има съмнение, че влияе на хомеостазата между костите и мазнините.

Тук разглеждаме взаимодействието между мастната тъкан и здравето на костите, като оценяваме различното отлагане на мастната тъкан и влиянието на адипокините в костния метаболизъм.

Роля на различното отлагане на мастна тъкан, взаимодействащо с костната хомеостаза

Адипозната функция варира в зависимост от мястото на отлагане на мазнини и обикновено се разглеждат две основни места на мастната тъкан: подкожно и висцерално отлагане. В сравнение с подкожната мастна тъкан (SAT), висцералната мастна тъкан (VAT) е по-клетъчна, съдова, инервирана и използва повече възпалителни и имунни клетки, по-малък диференциращ капацитет преди адипоцитите и по-високо съотношение на големите адипоцити (19). Наскоро беше обсъдена ролята на мастната тъкан на костния мозък (МАТ) в костния метаболизъм (20). В няколко проучвания се наблюдава обратна връзка между МАТ и минералната плътност на костите (21-23).

Подкожно срещу ДДС

Първоначално затлъстяването се приемаше като защитен фактор срещу фрактура, докато клиничните доказателства не бяха последователни. Трависън и др. (24), включени 1171 мъже на възраст 30–79 години в проучване с напречно сечение, а BMD, костен материал в напречни сечения, якост на огъване и склонност към изкривяване при компресия са тествани с помощта на двойна енергийна рентгенова абсорбциометрия (DXA). Мастната маса и ИТМ имат отрицателна връзка със силата на тазобедрената става след проследяване на чистата маса. Защитният ефект на ИТМ при предотвратяване на фрактури се дължи на увеличената мускулна маса, придружаваща повишения ИТМ, а не на мастната тъкан. Подобни заключения бяха направени и при полово зрели юноши и млади възрастни на възраст от 13 до 21 години (25). Следващи проучвания допълнително предполагат, че мастната маса е отрицателно свързана с костната маса при африканските и китайските жени (26,27). Zhang et al. (28) включи 347 китайски затлъстели жени и 339 китайски затлъстели мъже и установи, че повишената централна телесна мастна тъкан има обратна връзка с общата и КМП на краката при жените, но не и при мъжете.

MAT - нов изглед и цел

Наскоро МАТ привлече много внимание от изследователи, оценяващи костната хомеостаза. Костният мозък е единственото място, където костите и мазнините лежат в съседство (21). Освен това в костния мозък може да се намери мезенхимален предшественик, който е в състояние да генерира остеобласти, адипоцити и миоцити (35). Налице е широко подкрепяне на хипотезата, че мезенхимните стромални клетки на костния мозък (BMSC) влизат само в една линия по взаимно изключващ се начин и че този „избор“ се определя по подреден начин по време на съзряването, който се контролира от специфични транскрипционни фактори и хормони ( 36). Увеличението на МАТ при метаболитни нарушения с ниска костна маса и наблюдението, че остеобластите и адипоцитите произлизат от общ пул от мезенхимни прародители, предполага балансиран компромис между костната и мастната маса, като увеличеното образуване на адипоцити се случва за сметка на остеобластите за намаляване на костната маса (Фигура 1) (4).

адипокини

При пациенти с диабет тип 1 се наблюдава висок МАТ, който е придружен с ненормална кортикална геометрия на костите и висок риск от фрактури (37,38). При два модела мишки на спонтанен и индуциран диабет тип 1 проксималната тибия показва значително увеличение както на MAT броя, така и на нивата на адипоцитни mRNA маркери, като гама на активиран от пероксизома пролифератор гама (PPARG) и свързващ протеин на мастни киселини (FABP) 4 mRNA, заедно с намаляване на минералната плътност и фракцията на костния обем най-вече в трабекуларната и в по-малка степен в кортикалната кост, както и в иРНК на остеокалцин (39). PPARG е лиганд-зависим транскрипционен фактор, който регулира гените, участващи в липидната и глюкозната хомеостаза, включително FABP4. На свой ред FABP4 свързва мастните киселини и комплексът FABP4/мастна киселина активира PPARG в ядрото под положителна обратна връзка. Лечението с PPARG антагонист, бисфенол А диглицидилов етер (BADGE), предотвратява натрупването на костно-мозъчно затлъстяване, но не и костна загуба при диабет (40), докато лечението с BADGE при възрастни мишки от див тип води до повишено костно образуване и намалена адипогенеза на костния мозък (41).

При пациенти с остеопороза за първи път се съобщава за повишен МАТ от Meunier et al. (46). Неотдавнашно изследване на напречното сечение на възрастовата гена/възприемчивост на околната среда в Рейкявик установи, че високият МАТ е в отрицателна корелация с трабекуларната КМП при жените и положително корелира с често срещаните вертебрални фрактури при мъжете (47). Както остеопорозата, така и остеопенията са свързани с нисък дял на ненаситени липиди, както е оценено чрез протонно-магнитно-резонансна спектроскопия (1 H-MRS) (48). При модели на гризачи стареенето е свързано със значително костно-мозъчно затлъстяване и тази находка е свързана с ниска минерална плътност на костите при гризачи (49), както и при хора (47), което предполага взаимно изключващ се процес.

Адипокин - връзка между мастната тъкан и костната хомеостаза

Мастната тъкан представлява динамичен и сложен орган с ендокринна, метаболитна и имунна регулаторна роля. Като секреторен орган, характеристиките на мастната тъкан зависят от мастните депа (висцерални, подкожни или костни мозъци) и клетъчния състав (зрели адипоцити, стромално-съдови клетки и обезмаслени имунни клетки, включително макрофаги) (50). Хипертрофичните адипоцити са свързани с нерегулирано производство на адипокин и хемокини (51). При затлъстели индивиди адипокините са замесени в патогенезата на възпалението и инсулиновата резистентност. По този начин лептинът, резистинът, хемеринът и висфатин-1 бяха свръхекспресирани, докато адипокините с противовъзпалителни свойства, като адипонектин и оментин, бяха намалени (52,53).

Роли на лептина в костния метаболизъм

Лептинът е един от най-важните цитокини, секретирани от мастната тъкан и неговата роля е широко споменавана в енергийната хомеостаза и регулирането на енергийните разходи. През последните години осъзнахме, че лептинът също играе основна роля в невроендокринната регулация и костния метаболизъм (54,55). Производството на лептин показва положителна корелация с ИТМ и мастната маса (56). При мишки с двойни нулеви мутации в лептинов ген (ob/ob мишки) и лептинови рецептори (db/db) се наблюдава фенотип с висока костна маса в сравнение с мишки от див тип (57,58). Също така, централното приложение на лептинова генна терапия успя да коригира скелетните аномалии при ob/ob мишки (59), което предполага, че хипоталамусният лептин има определена роля в нормализирането на костния растеж. Неотдавнашни проучвания показаха, че лептинът има различни ефекти върху различни части на скелета. При ob/ob мишки се наблюдава засилено костно образуване по отношение на дължината на прешлените, минералната плътност на лумбалната кост, както и увеличеният трабекуларен костен обем (60). Въпреки това, костното образуване на апендикулярната област е намалено, с по-къса фемора, по-ниска КМП, намалена дебелина на кората и трабекуларен костен обем в сравнение с мишки от див тип (61).

Роли на адипонектин в костния метаболизъм

Циркулиращите нива на адипонектин са в отрицателна корелация с намаления ИТМ при затлъстели пациенти (79). Адипонектинът предотвратява възпалението, окисляването и фиброзата в мастната тъкан чрез инхибиране на NF-kB пътя (80), който контролира експресията на фактор на туморна некроза- (TNF-), интерлевкин-6 (IL-6), моноцитен хемоаттрактант протеин- 1 (MCP-1), молекула на адхезия на съдови клетки-1 (VCAM-1), молекула на междуклетъчна адхезия-1 (ICAM-1) и молекула на адхезия на ендотелна левкоцити 1 (ELAM-1) експресия (50). В допълнение, адипонектинът насочва човешки моноцит в противовъзпалителни М2 макрофаги, както и от „вреден“ Th1/17 до „полезен“ Th2/Treg чрез инхибиране на TLR4-медиирано NF-kB активиране (81).

Други адипокини, участващи в костния метаболизъм

Резистинът се произвежда главно от ставната бяла мастна тъкан и участва в адипогенезата, инсулиновата резистентност и възпалителните процеси. Плазмените нива на рестистин на гладно корелират значително с КМП на бедрената кост при пациенти с остеопороза (84). Плазмените нива на висфатин са положително корелирани с BMD L2-L4 при мъже с метаболитни синдроми (85). Високи концентрации на висфатинови недостатъчни експресиращи фактори като SOX9 и тип II колаген, които се считат за съществени за поддържането на фенотипа на хондроцитите (86). Omentin-1 индуцира пролиферация на човешки остеобласти чрез сигналния път PI3K/Akt (87). Оментин-1 в синовиалната течност може да бъде доказан като потенциален биомаркер за дегенеративния процес и симптоматичната тежест на остеоартрита на коляното (88).

Заключения

Сложната връзка между мазнините и костите може да се разграничи на системно и локално взаимодействие (89). Системното взаимодействие между мазнините и костите се отнася до адипокини, освободени от периферната мастна тъкан (като подкожна и висцерална) и влияят върху костния метаболизъм или по отрицателен, или по положителен начин (90,91). За разлика от това, локалното взаимодействие се отнася до взаимодействието на мазнините с костните клетки в костния мозък (20,92).

Ролята на адипокините в регулирането на костния метаболизъм не е напълно ясна. Лептинът, един от най-важните адипокини за костите, регулира костната хомеостаза чрез централна сигнализация, докато може директно да регулира остеобластогенезата и адипогенезата на костния мозък чрез периферно действие. От друга страна, адипонектинът има обратен ефект на лептина върху костния метаболизъм, но също така функционира чрез централните и периферните пътища. Въпреки това, ролята на някои адипокини (като резистин, висфатин и оментин-1) в костния метаболизъм все още не е напълно проучена. Взаимодействията между различните адипокини също са слабо разбрани.

Освен това ролята на местната мастна тъкан остава предизвикателен въпрос поради много причини: първо, класификацията на МАТ и неговата функция не е ясна, тъй като отрицателната връзка на високото мозъчно затлъстяване и ниската костна маса е объркана и варира в зависимост от възрастта. Второ, връзката между МАТ и белите мастни депа (включително SAT и ДДС) е много сложна, тъй като адипоцитите на костния мозък са склонни да се натрупват, когато депото с бяла мазнина се изчерпва. Независимо от това, точните ефекти на SAT/VAT срещу MAT върху костния метаболизъм все още се разследват. Трето, произходът на MAT и как тези клетки взаимодействат с остеобласти и хемопоетични елементи е до голяма степен неизвестен.

В заключение, въпреки че затлъстяването и различните депа на мазнини очевидно влияят на костната хомеостаза чрез множество подробни пътища, точно включените механизми все още се нуждаят от допълнително проучване.

Благодарности

Бележка под линия

Конфликт на интереси: Авторите нямат конфликт на интереси, който да декларират.