От: Дженифър С. Тейли, NHS ’03

ендометриума

Повечето рискови фактори, които са свързани с рак на ендометриума, са свързани с прекомерен естроген (Таблица 1). Според Rose (1996), прекомерният естроген предизвиква продължителна стимулация на ендометриума, което може да доведе до ендометриална хиперплазия - необичайно увеличаване на броя на клетките. Няколко рискови фактора за рак на ендометриума са идентифицирани чрез епидемиологични изследвания, включително възраст, затлъстяване, заместване на естроген в менопауза, захарен диабет, дисфункция на яйчниците, ранно менархе, късна менопауза, безплодие и нулипарност (Akhmedkhanov et al., 2001).

Съществуват две теории за ендометриалната канцерогенеза. Дуалистичният модел включва отделни пътища, повлияни от различни епидемиологични рискови фактори, хистопатологични лезии и молекулярни събития. С традиционния механизъм празните тумори се развиват от хиперпластични предшественици в богата на естроген среда. Като алтернатива се предполага, че много агресивни тумори се развиват при липса на хиперплазия или излишък на естроген. Има два основни типа ендометриални карциноми, които съответстват на тези пътища. Туморите от тип I са продукти по класическия път и са „неактивни новообразувания, свързани с хиперлипидемия, затлъстяване и признаци на хиперестрогения, като ановулаторно кървене, безплодие, късна менопауза и стромална хиперплазия на ендометриума и яйчниците“ (Sherman, 2000). И обратно, туморите тип II са свързани с алтернативния път и до голяма степен не са свързани с естроген. Изследванията показват, че повечето от тумори тип I съответстват на ендометриодни карциноми, докато туморите тип II включват предимно серозни карциноми. Поради тези констатации терминът тип I е взаимозаменяем с ендометриод и тип II със серозен (Sherman, 2000).

Докато патогенезата на ендометриодния карцином е до голяма степен повлияна от специфични рискови фактори, патогенезата на серозните карциноми не е така. Тъй като естрогенът насърчава карцинома на ендометриума от тип I, като стимулира бързата пролиферация на епителните клетки, общ рисков фактор, свързан с тумори тип II, е затлъстяването. Единственият категоричен рисков фактор за серозен карцином е възрастта, тъй като обикновено се развива при възрастни жени с атрофичен ендометриум (Sherman, 2000). Като се има предвид, че туморите тип II са по-рядко срещани и са свързани с един, непроменим рисков фактор, възраст, трябва да се наблегне на туморите тип I и на това как да се предотврати тяхната патогенеза чрез модификации на рисковия фактор.

Тази хипотеза предполага, че „излагането на ендогенни или екзогенни естрогени [без противопоставяне] от прогестерон или синтетични прогестини увеличава митотичната активност на клетките на ендометриума, което води до увеличаване на грешките при репликация на ДНК и соматични мутации, което в крайна сметка облекчава хиперплазията на ендометриума и злокачествения фенотип“ (Akhmedkhanov et al ., 2001). Докато повечето рискови фактори за рак на ендометриума засягат жени в менопауза или постменопауза, затлъстяването е широко приет ендогенен рисков фактор, засягащ и двете (Akhmedkhanov et al., 2001)

Предлага се затлъстяването да увеличи риска от рак на ендометриума чрез увеличаване на превръщането на андрогените в естрогени в мастната тъкан на жените в постменопауза. При жените в пременопауза повишените ановулаторни цикли и свързаната с тях прогестеронова недостатъчност в резултат на затлъстяването са теоретичните причини за рак на ендометриума (Potischman et al., 1996). Освен това фактори, включващи енергиен баланс, ИТМ и глобулин, свързващ половите хормони (SHBG), допринасят за повишения риск от рак на ендометриума във връзка със затлъстяването.

Доказателства от Potischam et al. (1996) предполага, че затлъстяването е „свързано с по-високи циркулиращи нива на свободен естрадиол в резултат на по-ниски концентрации на SHBG, които здраво свързват естрогените“. Томас и сътр. (1997) възпроизвеждат това проучване и потвърждават резултатите. SHBG е гликопротеин, който има специфични места за свързване както на естрогените, така и на андрогените. Няколко проучвания показват, че увеличаването на ИТМ е съчетано с намаляването на SHBG при жени в пременопауза, както и при жени в постменопауза. Въпреки че точният механизъм е неизвестен, този ефект може да се дължи на повишаване на нивата на инсулин, свързани с увеличаване на ИТМ. Тъй като ИТМ се увеличава над 30 kg/m 2 при жени в пременопауза, SHBG спада и се наблюдава повишаване на нивата на циркулиращ свободен естрадиол, регулирани от хомеостатичния контрол. Обикновено яйчниците при жена в пременопауза също произвеждат прогестерон; обаче честотата на ановулаторните цикли се увеличава с клинично затлъстяване, което води до ниски нива на прогестерон поради неуспеха да се произведе жълто тяло. По този начин излагането на високи нива на естрадиол без противопоставяне от прогестерона при жени със затлъстяване в пременопауза увеличава риска от рак на ендометриума до 20 пъти (Key et al., 2001).

При жени след менопаузата яйчниците не произвеждат прогестерон или естрадиол. Жените в постменопауза получават необходимия естрадиол от андростендион, който се секретира от надбъбречните жлези. Ароматазата превръща андростендиона в естрон в периферната мастна тъкан, като част от естрона след това се превръща в естрадиол. Жените в постменопауза обаче нямат механизъм за обратна връзка за регулиране на естрадиола и следователно затлъстелите жени в постменопауза имат много по-високи серумни концентрации на естрадиол. Заедно с липсата на производство на прогестерон в яйчниците, затлъстелите жени в постменопауза имат 5- до 10 пъти повишен риск от развитие на рак на ендометриума (Key et al., 2001).

Според първия закон на термодинамиката, затлъстяването е резултат от дисбаланс между енергийните разходи и енергийния прием. Енергийните разходи се състоят от енергийни разходи в покой, физическа активност и термичен ефект на храната. Разходите за енергия са тясно свързани с обезмаслената телесна маса. По-високият разход на базална енергия показва, че има повече обезмаслена телесна маса (Bray, 2002). Енергийният баланс може да повлияе на риска от рак на ендометриума поради способността му да променя половите хормони. Прекомерният енергиен прием спрямо разходите води до висок ИТМ (Key et al., 2001). Ако ИТМ на жената се увеличи до степен на клинично затлъстяване без противопоставяне, се получава прекомерен естроген, причиняващ повишен риск от рак на ендометриума.

Лептинът е хормон, синтезиран и секретиран от мастна тъкан, който действа като сигнал в обратна връзка за потискане на телесните мазнини чрез намаляване на приема на храна или увеличаване на енергийните разходи. Тъй като лептинът е силно, положително свързан със затлъстяването, наскоро изследователи в Гърция се опитаха да изследват връзката между лептина и рака на ендометриума (Petridou et al., 2002). Petridou et al. (2002), установиха, че лептинът наистина е силно, положително свързан с рак на ендометриума, но тези изследователи не са в състояние да определят дали повишаването на лептина, като последица от затлъстяването, играе роля в карциногенезата на ендометриума или е просто корелат на затлъстяването. Допълнителна теория предполага, че лептинът може да повлияе неблагоприятно на изхода на прогестерон в лутеалната фаза, като по този начин ендометриумът остава по-малко защитен, отколкото при индивиди с нормално тегло (Hale et al., 2002).

За да намали честотата на рака на ендометриума при американките, секторът на общественото здравеопазване трябва да се насочи към физическата активност като начин за справяне със затлъстяването. Физическата активност е модифицируем рисков фактор за рак на ендометриума, свързан със затлъстяването. Девет от 13 проучвания на рак на ендометриума откриха доказателства за намален риск и средно намаление от 30-40% при повишена физическа активност (Friedenreich and Orenstein, 2002). Разбирането на оперативните биологични механизми на физическа активност и рак е необходимо, за да се разбере по-добре как промените в нивата на активност могат да повлияят на риска от рак. Това разбиране е от съществено значение при разработването на препоръки за общественото здраве, които ще увеличат максимално ефективността на физическата активност за намаляване на риска от рак (Friedenreich & Orenstein, 2002).

Има няколко предложени биологични механизма, които се отнасят до промени в ендогенните нива на сексуални и метаболитни хормони и растежни фактори, намалено затлъстяване и централно затлъстяване, както и промени в имунната функция. За борба със затлъстяването физическата активност намалява нивата на биологично достъпни полови хормони, които допринасят за канцерогенезата на ендометриума. Физическата активност не само намалява ендогенното производство на естрогени, но също така увеличава количеството на циркулиращия SHGB, който се свързва с тези естрогени, намалявайки способността им да влияят върху прицелните тъкани (Friedenreich & Orenstein, 2002).

Контролът на теглото е особено важна връзка между физическата активност и профилактиката на рака. Концепцията за енергиен баланс илюстрира пряката връзка между физическата активност и контрола на теглото. Положителният енергиен баланс води до повишено тегло и повишено затлъстяване, докато отрицателният енергиен баланс води до загуба на тегло. Стабилно телесно тегло се постига, когато има енергиен баланс между енергийния прием и разход. Тъй като вътрешните телесни процеси управляват енергията, изразходвана чрез метаболизма, и топлинния ефект на храната, физическата активност трябва да бъде насочена като начин за увеличаване на енергийните разходи (Friedenreich & Orenstein, 2002).

През последните десет години многобройни проучвания демонстрират връзката между разпределението на мазнините в горната част на тялото или централната маса и повишения риск от рак на ендометриума (Potischman et al., 1996). Физическата активност може също да предотврати ендометриалната канцерогенеза чрез намаляване на мастната маса в корема. Докато намаляването на хранителния прием и увеличаването на физическата активност допринасят за загуба на тегло, доказателствата показват, че физическата активност може да намали преференциално интраабдоминалните мазнини, което е по-силно свързано с дългосрочната загуба на тегло и поддържането му (Friedenreich & Orenstein, 2002).