Кредит за изображение: Pixabay

счупи

Добре известно е, че излагането на дневна светлина държи тялото ни под контрол. Но какво влияние оказва времето за хранене? Ново проучване, публикувано в Cell, помага да се отговори на този въпрос и дава нови идеи за това как клетките поддържат циркаден ритъм. Проучването също има важни последици за работниците на смени и пътниците, които искат да избегнат изоставането с реактивни самолети.

Всеки, който е летял през часови зони или е издърпал цяла нощ, ще познае мощните странични ефекти от промяна в циркадния ритъм, като усещане за „мрачност“ и объркани модели на сън.

Въпреки че е трудно да се отдели промяна в циркадния ритъм от други объркващи фактори (напр. Работниците на смяна са по-склонни от затлъстяване от работещите без смяна), проучванията показват, че нарушен телесен часовник може да допринесе за развитието на заболяването. Според NHS работниците на смени са по-склонни да съобщават за лошо здраве.

В светлината на това съвместни усилия бяха насочени към по-подробно изследване на циркадните ритъмни механизми. Джон О’Нийл, молекулярен биолог и главен изследовател в MRC, обяснява:

„Основният ни въпрос е как отделните клетки запазват времето? Защото това е очарователно, нали? За да може вътрешният им часовник да е от полза, той трябва да може да бъде синхронизиран с външния свят. "

Работата доведе до нови прозрения за сложния контрол върху това как клетките поддържат времето, което има важни последици за работниците на смени и всеки, който иска да избегне закъснението.

Изследването беше публикувано днес в Клетка и беше извършено от изследователи от MRC Laboratory of Molecular Biology (LMB) в Кеймбридж и Университета в Манчестър.

Вековен въпрос за циркадните ритми

Как циркадните ритми на бозайниците усещат и увличат светлината е добре проучено: фоторецепторите в ретината предават светлинни сигнали към супрахиазматичното ядро ​​в хипоталамуса, което интегрира тези сигнали и ги предава на клетките. Тези сигнали се предават отчасти на клетките чрез редовни ежедневни колебания в надбъбречните глюкокортикоиди - кортизолът се повишава сутрин и ни подготвя за будност.

Докато ролята на дневните часове в циркадното измерване на времето е добре охарактеризирана, ефектът от времето на хранене е по-слабо разбран.

„Известно е също така, че времето, когато ядем, предава информация за времето на клетките в тялото и механизмът там просто не е разбран. Преследвахме това, защото мислехме, че имаме уникална представа за това как това може да се случи. "

Водени от „радикални изследвания” от 70-те

Ключов компонент на констатациите произтича от работата през 70-те години от Сеймур Бензер и Рон Конопка. Двойката е работила с плодови мухи (Drosphila melanogaster) като техен модел на организма и предположиха, че времето на сън и бодърстване, което са видели в плодовите мухи, може да има генетична основа.

О’Нийл обясни, че по това време това е напълно радикална идея, тъй като никой не вярва, че нещо толкова сложно като организацията на деня и поведението може да има един-единствен ген (или набор от гени), който е от значение за разбирането на поведението.

Benzer и Konopka хвърлиха гаечен ключ в произведенията, когато изолираха три вида мутантни мухи, които имаха или дълъг, или кратък циркаден период, или изобщо нямаха циркаден ритъм, и приписваха разликата на мутациите в определен ген.

„Това беше наистина ключовото откритие, че съществуват редица гени и хората обичат да ги наричат ​​часовници, само защото това е кратък вид метафора за описване на тези дейности. Но има малък брой гени в генома на всички животни, които споделяме, общ набор от транскрипционни механизми, който изглежда наистина много важен за координиране на 24-часовата организация на физиологията и клетъчната функция и дори нещо толкова сложно като времето на съня спрямо събуждането. "

Нова роля на инсулина

Преди това проучване имаше мисъл, че системен сигнал е резултат от нашия цикъл на хранене, за да увлече фазата на всяка клетка в тялото и че този сигнал работи независимо от клетките в супрахиазматичното ядро ​​в хипоталамуса.

До този момент този сигнал за чувствителност на хранителни вещества беше загадка. Групата разсъждава, че този сигнал за задържане на хранене трябва да отговаря на няколко критерия:

  • Сигналът би посочил информация за храненето
  • Щеше да има рецептори с много широко разпространение
  • Сигналът би предизвикал промени в нивата на протеин в часовника при различните видове клетки

Имаше няколко кандидати с някои доказателства, които предполагат, че те играят роля (грелин, глюкоза, глюкагон), но само за определени видове клетки. За разлика от това, инсулинът се стреми да бъде силен кандидат за насочване на всички клетки, казва О’Нийл:

„Критичното за инсулиновия рецептор, както и за IGF-1 рецептора е, че тези рецептори се експресират във всяка отделна клетка. Допълнителното наблюдение, че е в състояние да увеличи активността на часовника на протеиновия период, във всеки тип клетка, който сме тествали, както и в цяла мишка беше наистина силно доказателство, че това е сигналът за хранене, който съобщава времето за хранене до часовници в цялото тяло. "

В действителност беше показано, че инсулинът нулира циркадните часовници инвитро и in vivo, чрез увеличаване на синтеза на PERIOD протеини (контролирани от „тактовите гени“ на Периода).

Изследването е проведено при мишки и в клетъчни култури от различен тип (получени от мишки фибробласти, кортикални неврони, органотипни чернодробни и бъбречни резени и чревни органоиди).

Гъвкавата пясъчност: инсулин-PER сигнализирането изисква перфектната трифекта

Как повишаването на инсулина води до това увеличаване на PER протеина?

Изследователите установяват, че като задвижва mTOR сигнализиране, инсулинът води до увеличаване на PER протеина.

Но останаха важни въпроси, тъй като комплексите, съдържащи mTOR, играят наистина важни роли в много различни сигнални пътища.

Как клетката различава различни видове mTOR сигнализиране? Как може да има някаква избирателност? Как може mTOR да предава конкретно информация за времето, както и множество други задачи, които прави?

Циркадното увличане на клетки чрез инсулин работи чрез много умен и координиран механизъм. За да се повишат нивата на PER от инсулина, трябва едновременно да се случат три неща:

  • Активиране на MTOR
  • Инхибиране на ензим, наречен PTEN, който се противопоставя на сигнализирането чрез инсулиновия рецептор
  • Намаляване на нивото на микро-интерфериращи РНК, които нормално биха дестабилизирали иРНК на гена PERIOD

Това координирано откриване позволява на клетката да различава този специфичен тип mTOR-зависим сигнал от огромния брой други сигнали, които се предават.

Относителното време на сигнали от храна и светлина е важно

PERIOD гените имат цикличен ритъм в експресията си и изглежда, че наличието на висока амплитуда на този дневен ритъм е важно за нашето здраве. О’Нийл обяснява:

„Виждаме при хора с невродегенеративни разстройства или дори възрастни индивиди, прогресивно намаляване на амплитудата на ритмите на експресия на генния часовник, което изглежда много добре се свързва с повишена предразположеност и увеличава склонността към редица заболявания.

Почти сякаш да сме здрави, всички часовници в тялото във всяка отделна клетка, те трябва да бъдат синхронизирани помежду си и след това трябва да бъдат синхронизирани с външния свят. И тъй като този синхрон намалява и докато амплитудата на ритъма в отделните клетки намалява, ние изглеждаме все по-податливи на болести. "

Изследователите установиха, използвайки модели на мишки и изследвания на клетъчни култури, че относителното време на светлината и сигналите за хранене са наистина важни.

Излагането на критично ниво на кортизол (или кортикостерон при мишки), който действа като вътрешно представяне на външния цикъл светлина/тъмнина, трябва да се случи приблизително четири часа преди инсулиновия сигнал, за да се получи най-голямата амплитуда в PER генната активност.

О’Нийл обяснява: „това е така, защото кортизолът включва транскрипцията на PER, но след това инсулинът увеличава транслацията на PER - така че те трябва да се появят в този ред.“

От друга страна, ако това се случи в грешен ред (т.е. захранващият сигнал се появява преди кортизола), тогава ще има по-ниска амплитуда в тактовия генен ритъм.

Последици за работниците на смени и пътниците

Тези открития предлагат начини, по които можем теоретично да увеличим амплитудата на нашите гени от ПЕРИОДА - и да се адаптираме по-бързо към нова работа на смени или нова часова зона.

О’Нийл признава, че работниците на смени отдавна са наясно, че експозицията на светлина има значение.

„Това, което казваме, е, че относителното време, когато видите светлини и ядете, е нещото, което ще ви помогне да рестартирате възможно най-бързо. И това също ще е вярно за джет лаг. "

Ако тази работа трябваше да се екстраполира, за да се увеличи максимално амплитудата на нашите тактови гени, това биха били препоръките:

Прелитане през часови зони: Опитайте се да не виждате никакви ярки светлини и се опитайте да не ядете около 12 часа, преди да закусите по време на сутринта на вашата дестинация. Дори ако все още летите, опитайте се да закусите и да видите светлина, когато сутринта поздрави вашата дестинация.

Последици за работниците на смени: По подобен начин О’Нийл препоръчва да се избягват ярки светлини и храна по време на фазата на почивка: „Да кажем, че преминах към нощната смяна. Предния ден се опитвах да избягвам да виждам ярки светлини, бих се гладувал, така че точката, в която започнах смяната си, тогава щях да гарантирам, че виждам ярки светлини и имам първото хранене за деня. Тогава щях да обядвам може би в полунощ, все още виждайки ярки светлини. И може да има хранене точно преди зазоряване, като се уверя, че когато си лягам, не виждам ярки светлини, имам затъмнени завеси и не закусвам по времето, когато трябва да си почивам. "

Авторите признават, че не са разграничавали ефекта на инсулина от IGF-1 в проучването. Известна е частична излишък между инсулин и IGF-1 - само когато те блокират двата рецептора, те премахват ефекта на времето за хранене върху циркадните ритми.

Освен това те също не отстъпват, че други хормони или протеини могат да допринесат за увлечението на храната.

Свежите прозрения за циркадния ритъм са длъжни да изкушат пътуващите и работниците на смени да поднесат подхода. Всъщност О’Нийл сам го е опитал, когато е отлетял от Великобритания за Корея и е съобщил, че не е имал никакво изоставане в самолета и се е приспособил почти веднага: „Очевидно е, че плацебо ефектът е много силен. Очаквах да работи и работи невероятно! Това е напълно анекдотично и безполезно от научна гледна точка. Но бихме били много заинтересовани да намерим сътрудници, които да правят човешки изпитания. Наистина стигнахме доколкото можем с експериментите с мишката сега. "

Справка:

Crosby, P., Hamnett, R., Putker, M., Hoyle, NP, Reed, M., Karam, CJ, Maywood, ES, Stangherlin, A., Chesham, JE, Hayter, EA, Rosenbrier-Ribereiro, L ., Newham., P., Clevers, H., Bechtold, DA, O'Neill, JS (2019). Инсулинът/IGF-1 задвижва ПЕРИОД синтеза за увличане на циркадни ритми с време за хранене. Клетка 177: 1-14