Субекти

Авторска корекция на тази статия е публикувана на 09 септември 2020 г.

Тази статия е актуализирана

Резюме

Диетите с високо съдържание на протеини обикновено се използват за отслабване, но се съобщава, че повишават сърдечно-съдовия риск. Механизмите, лежащи в основата на този риск, са неизвестни. Тук показваме, че диетичният протеин задвижва атеросклерозата и сложността на лезията. Поглъщането на протеини рязко повишава нивата на аминокиселини в кръвта и атеросклеротичните плаки, стимулирайки макрофагите при бозайниците да сигнализират за рапамицин (mTOR). Това е причинено при прогресията на плаката, тъй като ефектите на диетичния протеин се отменят при специфичните за макрофагите Raptor-null мишки. Механично откриваме, че аминокиселините изострят апоптозата на макрофагите, индуцирана от атерогенни липиди, процес, който включва бозайник-мишена на рапамицин комплекс 1 (mTORC1) -зависимо инхибиране на митохондриалната автофагия (митофагия), натрупване на дисфункционални митохондрии и митохондриална апоптоза. Използвайки специфични за макрофаги mTORC1- и мишки с дефицит на автофагия, ние потвърждаваме тази сигнална ос за аминокиселина – mTORC1 – автофагия in vivo. Нашите данни дават представа за пагубното въздействие на прекомерното поглъщане на протеини върху макрофагите и атеросклеротичната прогресия. Включването на тези понятия в клинични проучвания е важно за определяне на съдовите ефекти на протеиновите режими за отслабване.

Опции за достъп

Абонирайте се за Journal

Получете пълен достъп до дневник за 1 година

само 7,71 € на брой

Всички цени са нетни цени.
ДДС ще бъде добавен по-късно при плащане.

Наем или покупка на статия

Получете ограничен или пълен достъп до статии в ReadCube.

Всички цени са нетни цени.

сърдечно-съдовия

Наличност на данни

Данните, които подкрепят констатациите от това проучване, са достъпни от съответния автор при поискване. Изходни данни за Фиг. 4 и 8 и разширени данни Фиг. 3, 4 и 6 са предоставени с хартията.

История на промените

Препратки

Moore, K. J. & Tabas, I. Макрофаги в патогенезата на атеросклерозата. Клетка 145, 341–355 (2011).

Gardner, C. D. et al. Сравнение на диетите Atkins, Zone, Ornish и LEARN за промяна в теглото и свързаните с тях рискови фактори при жени с наднормено тегло в пременопауза: Проучване от A до Z за отслабване: рандомизирано проучване. ДЖАМА 297, 969–977 (2007).

Halton, T. L. et al. Диета с ниско съдържание на въглехидрати и риск от коронарна болест на сърцето при жените. N. Engl. J. Med. 355, 1991–2002 (2006).

Hu, F. B. et al. Диетични протеини и риск от исхемична болест на сърцето при жените. Am. J. Clin. Nutr. 70, 221–227 (1999).

Lagiou, P. et al. Диета с ниско съдържание на въглехидрати и високо съдържание на протеини и честота на сърдечно-съдови заболявания при шведски жени: проспективно кохортно проучване. BMJ 344, e4026 (2012).

Дебри, Дж. Диетични протеини и атеросклероза (CRC Press, 2004).

Foo, S. Y. et al. Съдови ефекти на диета с ниско съдържание на въглехидрати и протеини. Proc. Natl Акад. Sci. САЩ 106, 15418–15423 (2009).

Wolfson, R. L. & Sabatini, D. M. Зората на ерата на аминокиселинните сензори за пътя mTORC1. Cell Metab. 26, 301–309 (2017).

Ma, Y. et al. Сравнение на диетичното качество на популярните планове за отслабване. J. Am. Диета. Доц. 107, 1786–1791 (2007).

Anderson, J. W., Konz, E. C. & Jenkins, D. J. Предимства и недостатъци на диетите за намаляване на теглото: компютърен анализ и критичен преглед. J. Am. Coll. Nutr. 19., 578–590 (2000).

Razani, B. et al. Автофагията свързва инфламазомите с атеросклеротичната прогресия. Cell Metab. 15, 534–544 (2012).

Sergin, I. et al. Телата за включване, обогатени с p62 и полиубиквитинирани протеини в макрофаги, предпазват от атеросклероза. Sci. Сигнал. 9, ra2 (2016).

Sancak, Y. et al. Комплексът Ragulator-Rag насочва mTORC1 към лизозомната повърхност и е необходим за активирането му от аминокиселини. Клетка 141, 290–303 (2010).

Zoncu, R. et al. mTORC1 усеща лизозомни аминокиселини чрез механизъм отвътре навън, който изисква вакуоларната Н + -АТФаза. Наука 334, 678–683 (2011).

Sengupta, S., Peterson, T. R., Laplante, M., Oh, S. & Sabatini, D. M. mTORC1 контролира индуцираната на гладно кетогенеза и нейната модулация чрез стареене. Природата 468, 1100–1104 (2010).

Ai, D. et al. Нарушаването на целта на бозайници на рапамицин комплекс 1 в макрофагите намалява експресията на хемокин гена и атеросклерозата. Кръг. Рез. 114, 1576–1584 (2014).

Li, N. et al. Митохондриалният комплекс I инхибитор ротенон индуцира апоптоза чрез засилване на производството на реактивни кислородни видове на митохондриите. J. Biol. Chem. 278, 8516–8525 (2003).

Emanuel, R. et al. Индукцията на лизозомна биогенеза в атеросклеротичните макрофаги може да спаси индуцирана от липиди лизозомна дисфункция и последствия след това. Arterioscler. Тромб. Vasc. Biol. 34, 1942–1952 (2014).

Liao, X. et al. Макрофагичната автофагия играе защитна роля при напреднала атеросклероза. Cell Metab. 15, 545–553 (2012).

Ouimet, М. и сътр. Автофагията регулира изтичането на холестерол от клетките на макрофагите пяна чрез лизозомна киселинна липаза. Cell Metab. 13, 655–667 (2011).

Sergin, I. et al. Използване на макрофагичната автофагия-лизозомна биогенеза като терапия за атеросклероза. Нат. Общ. 8, 15750 (2017).

Evans, T. D., Sergin, I., Zhang, X. & Razani, B. Придобита цел: селективна автофагия при кардиометаболитно заболяване. Sci. Сигнал. 10, eaag2298 (2017).

Sun, N. et al. Измерване in vivo митофагия. Мол. Клетка 60, 685–696 (2015).

Laplante, M. & Sabatini, D. M. mTOR сигнализиране при контрол на растежа и заболяване. Клетка 149, 274–293 (2012).

Организация по прехрана и земеделие, Служба за хранителна политика и наука за храните, Отдел по хранене. Съдържание на аминокиселини в храните и биологични данни за протеините (ФАО, 1970).

Castellano, B. M. et al. Лизозомният холестерол активира mTORC1 чрез сигнален комплекс SLC38A9 – Niemann-Pick C1. Наука 355, 1306–1311 (2017).

Bernstein, A. M. et al. Основни хранителни протеинови източници и риск от коронарна болест на сърцето при жените. Тираж 122, 876–883 (2010).

Solon-Biet, S. M. et al. Съотношението на макронутриентите, а не на калорийния прием, диктува кардиометаболитното здраве, стареене и дълголетие при мишки, хранени с либит. Cell Metab. 19., 418–430 (2014).

Kurdi, A., De Meyer, G. R. & Martinet, W. Потенциални терапевтични ефекти на инхибирането на mTOR при атеросклероза. Br. J. Clin. Pharmacol. 82, 1267–1279 (2016).

Хара, Т. и сътр. Потискането на основната автофагия в нервните клетки причинява невродегенеративно заболяване при мишки. Природата 441, 885–889 (2006).

Razani, B. et al. Синтезата на мастна киселина модулира хомеостатичните реакции на миокарден стрес. J. Biol. Chem. 286, 30949–30961 (2011).

Jewell, J. L. et al. Метаболизъм. Диференциално регулиране на mTORC1 от левцин и глутамин. Наука 347, 194–198 (2015).

Febbraio, М. и сътр. Целевото нарушаване на рецептора за отстраняване на CD36 клас В предпазва от развитие на атеросклеротични лезии при мишки. J. Clin. Инвестирам. 105, 1049–1056 (2000).

Razani, B. et al. Нулевите мишки на кавеолин-1 са жизнеспособни, но показват доказателства за хиперпролиферативни и съдови аномалии. J. Biol. Chem. 276, 38121–38138 (2001).

Katayama, H., Kogure, T., Mizushima, N., Yoshimori, T. & Miyawaki, A. Чувствителна и количествена техника за откриване на автофагични събития въз основа на лизозомно доставяне. Chem. Biol. 18., 1042–1052 (2011).

Sun, N. et al. Метод за изобразяване въз основа на флуоресценция за измерване на in vitro и in vivo митофагия, използвайки mt-Keima. Нат. Проток. 12, 1576–1587 (2017).

Благодарности

Тази работа беше подкрепена от гранта на Националния здравен институт №. R01 HL125838, VA MERIT I01 BX003415, Американска диабетна асоциация грант №. 1-18-IBS-029, Център за диабетно сърдечно-съдово заболяване на Университета във Вашингтон и Център за изследване на диабета, грант №. P30 DK020579, Вашингтонски университет, специалност за масова спектрометрия, грантови номера. P41GM103422 и P30DK056341, безвъзмездна финансова помощ от Фондация „По-дълъг живот“ и Фондация за еврейска болница „Барнс“.

Информация за автора

Принадлежности

Катедра по медицина, Сърдечно-съдов отдел, Медицинско училище във Вашингтон, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

Xiangyu Zhang, Ismail Sergin, Trent D. Evans, Se-Jin Jeong, Astrid Rodriguez-Velez, Divya Kapoor, Sunny Chen, Eric Song, Karyn B. Holloway, Abhinav Diwan, Nathan O. Stitziel, Joel D. Schilling & Babak Razani

John Cochran VA Medical Center, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

Xiangyu Zhang, Se-Jin Jeong, Divya Kapoor, Karyn B. Holloway & Abhinav Diwan

Катедра по медицина, Отдел по ендокринология, метаболизъм и изследване на липидите, Медицинско училище във Вашингтон, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

Jan R. Crowley & Irfan J. Lodhi

Университетска здравна мрежа, Кардиологичен център на Питър Мунк, Университет в Торонто, Торонто, Онтарио, Канада

Катедра по неврология, Медицински факултет на Вашингтонския университет, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

Катедра по клетъчна биология и анатомия, Медицински факултет на Университета в Южна Каролина, Колумбия, Южна Каролина, САЩ

Департамент по хранене, Медицински факултет на Вашингтонския университет, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

Бетина Митендорфер и Бабак Разани

Катедра по патология и имунология, Медицински факултет на Вашингтонския университет, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

Джоел Д. Шилинг и Бабак Разани

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Вноски

X.Z. и Б.Р. проектира проучванията и написа ръкописа. X.Z., I.S., T.D.E., S.J., A.R., D.K., S.C., E.S., K.B.H. и J.R.C. извърши и анализира експериментите. X.Z. и е. подготви фигурите. D.K., S.E., C.C.W., A.D., D.F., B.M., N.O.S., J.D.S., I.J.L. и Б.Р. предоставят реагентите, съветват за експерименталния дизайн и извършват критично четене на ръкописа.

Автора за кореспонденция

Етични декларации

Конкуриращи се интереси

Авторите не декларират конкуриращи се интереси.

Допълнителна информация

Информация за партньорска проверка Редактор на първичната обработка: Pooja Jha.

Бележка на издателя Springer Nature остава неутрален по отношение на юрисдикционните претенции в публикувани карти и институционални принадлежности.

Разширени данни

Разширени данни Фиг. 1 Диети с високо съдържание на протеини увеличават образуването на атеросклеротична плака и сложността на плаката, без да променят серумните метаболити.