Експерименталният кандидат за наркотици забавя прогресията на рака при модел на мишка

Тъй като смъртността от рак намалява като цяло, лекарите отбелязват страшна аномалия: смъртността от колоректален рак при хора под 55 години изглежда нараства. Според Американското онкологично дружество смъртните случаи в тази по-млада група са се увеличили с 1% между 2007 и 2016 г.

разкриват

Ново проучване, ръководено от учени от института Salk, предполага, че диетите с високо съдържание на мазнини подхранват растежа на колоректалния рак, като нарушават баланса на жлъчните киселини в червата и задействат хормонален сигнал, който позволява на потенциално раковите клетки да процъфтяват. Констатациите, които се появиха в Cell на 21 февруари 2019 г., биха могли да обяснят защо колоректалният рак, който може да отнеме десетилетия, се наблюдава при по-младите хора, израстващи във време, когато диетите с по-високо съдържание на мазнини са често срещани.

„Това проучване предоставя нов начин за намаляване на възпалението, възстановяване на здравето на червата и за драстично намалена прогресия на тумора“, казва професор Роналд Еванс, директор на Лабораторията за генна експресия, изследовател на Медицинския институт Хауърд Хюз и притежател на катедрата по молекулярни и март на Салк Биология на развитието.

Изследването, проведено в модел на мишка, предполага как се сближават начинът на живот и генетиката. Изследователите установили, че животните с APC мутация, най-честата генетична мутация, открита при хора с колоректален рак, развиват рак по-бързо, когато се хранят с диета с високо съдържание на мазнини.

„Възможно е, когато сте генетично предразположени към рак на дебелото черво, нещо като диета с високо съдържание на мазнини е второто попадение“, казва съавторът на изследването Рут Ю, служител в лабораторията за генна експресия в Salk.

Червата и дебелото черво (обикновено сглобени заедно като „червата“) са трудолюбиви органи. Докато се храните, червата ви трябва непрекъснато да регенерират лигавицата си, за да отстранят щетите, причинени от храносмилателните киселини. За да направите това, в червата се помещава популация от стволови клетки, които могат да попълнят лигавичните клетки, когато е необходимо.

Учените са установили, че колоректалният рак често произхожда от мутации в тези стволови клетки. Най-честата мутация, свързана с колоректален рак, е в ген, наречен APC, който обикновено действа като ген за "супресор на тумора", тъй като контролира колко често се делят клетките. Мутациите в APC гена могат да премахнат този контрол и да позволят на клетките да се делят бързо и да станат ракови.

През последните четири десетилетия Еванс и колегите му са изследвали ролята на жлъчните киселини. (30 вида жлъчни киселини се носят в червата, за да подпомогнат храносмилането и усвояването на холестерола, мазнините и мастноразтворимите хранителни вещества.) Сред откритията на лабораторията е разкритието, че жлъчните киселини изпращат хормонални сигнали към чревните стволови клетки чрез протеин, наречен Farnesoid Х рецептор (FXR). За новото проучване изследователите разкриха как диетите с високо съдържание на мазнини влияят върху хормоналната сигнализация.

Първият автор на изследването Тинг Фу, постдокторант в Salk, започна, следвайки следа от модел на мишка с APC мутация. Тези мишки развиват ранни признаци на колоректален рак, затова тя решава едновременно да наблюдава нивата на жлъчните киселини в мишките. Тя откри, че видовете жлъчни киселини, за които е известно, че взаимодействат с FXR, се увеличават едновременно с инициирането на рак - и че наличието на допълнителни жлъчни киселини ускорява прогресията на рака.

„Видяхме много драстично увеличение на растежа на рака, свързано с жлъчната киселина“, казва Майкъл Даунс, старши учен от Salk и съавтор на изследването. "Нашите експерименти показаха, че поддържането на баланс на жлъчните киселини е от ключово значение за намаляване на растежа на рака."

Изследователите показаха, че храненето на тези мишки с диета с високо съдържание на мазнини е като добавяне на гориво в огън: диетите с високо съдържание на мазнини повишават нивата на две специфични жлъчни киселини, които намаляват активността на FXR. Червата иска да се възстанови и FXR поддържа процеса бавен, стабилен и безопасен. Когато жлъчните киселини инхибират FXR, група стволови клетки започва да расте бързо и да натрупва увреждане на ДНК.

„Знаехме, че диетите с високо съдържание на мазнини и жлъчните киселини са рискови фактори за рак, но не очаквахме да открием, че и двете засягат FXR в чревните стволови клетки“, казва Анет Аткинс, изследовател в Salk и съавтор от изследването.

Мишките с APC мутации развиват доброкачествени израстъци, наречени аденоми. При хората аденомите са често срещани в червата и рутинно се отстраняват по време на колоноскопии. Тези израстъци обикновено отнемат десетилетия, за да се превърнат в злокачествени аденокарциноми. И все пак аденомите при тези мишки бързо се превърнаха в ракови, когато им се дава диета с високо съдържание на мазнини.

Накрая изследователите са открили възможен клетъчен механизъм, който да обясни нарастването на смъртните случаи от колоректален рак при по-млади хора. Тяхната теория е, че тъй като диетите с високо съдържание на мазнини стават все по-често срещани в Съединените щати, все повече хора с APC мутация ускоряват растежа на рака си чрез тези диети.

След това изследователите решиха да тестват ново оръжие за борба с рака. Те използваха молекула, наречена FexD, разработена в Salk, за да активират FXR в чревните стволови клетки. FexD изглежда противодейства на щетите, причинени от небалансирани жлъчни киселини както в модели на миши органи, така и в клетъчни линии на човешки рак на дебелото черво.

Въпреки че трябва да се направят повече експерименти, преди FexD да бъде тестван върху хора, екипът казва, че кандидатът за наркотик има някои обещаващи качества: той може да достигне дебелото черво и действа само върху FXR, така че трябва да доведе до по-малко странични ефекти от други лекарства.

„Докато ракът на дебелото черво се счита за„ нелечим “, работата на Тинг отваря изцяло нова граница в разбирането и лечението на болестта“, казва Еванс.