Триметиламинурия

NORD благодари на д-р Елизабет Шепхард, професор по молекулярна биология, катедра по структурна и молекулярна биология, Университетски колеж в Лондон и д-р Иън Филипс, гостуващ професор по молекулярна биология, катедра по структурна и молекулярна биология, Университетски колеж, Лондон Биология, Училище за биологични и химични науки, Лондонския университет на Кралица Мери, за помощ при изготвянето на този доклад.

триметиламинурия

Синоними на Trimethylaminuria

  • синдром на миризма на риба
  • синдром на застояла риба
  • TMAU

Генерална дискусия

Триметиламинурията е рядко заболяване, при което метаболитните процеси в организма не успяват да променят химичния триметиламин. Триметиламинът се отличава с неприятната си миризма. Именно химикалът придава на гнилата риба лоша миризма. Когато нормалният метаболитен процес се провали, триметиламинът се натрупва в тялото и неговата миризма се открива в потта, урината и дъха на човека. Последиците от излъчването на лоша миризма могат да бъдат социално и психологически вредни сред подрастващите и възрастните.

Генетичната или първична форма на това разстройство се предава по автозомно-рецесивен модел. Метаболитният дефицит възниква в резултат на неуспех в клетката да произведе специфичен протеин, в този случай ензим, съдържащ флавин монооксигеназа 3 (FMO3). Ензимите са катализатори на природата и действат за ускоряване на биохимичните процеси. Без този ензим храни, съдържащи карнитин, холин и/или триметиламин N-оксид, се преработват до триметиламин и не повече, причинявайки силна рибна миризма.

Вторична форма на триметиламинурия може да се получи от страничните ефекти на лечението с големи дози аминокиселинно производно L-карнитин (левокарнитин) или холин. Тази вторична форма на разстройството е резултат от претоварване с триметиламин. В този случай няма достатъчно ензим, за да се отървете от излишния триметиламин.

Признаци и симптоми

Миризмата на миризма на риба е очевидният симптом; иначе засегнатите индивиди изглеждат нормални и здрави.

Триметиламинът обикновено се образува чрез бактериално действие върху червата върху холин (намира се в храни като соя, черен дроб, бъбреци, пшенични зародиши, бирена мая и яйчен жълтък) или върху триметиламин N-оксид (намира се в риба със солена вода). След това триметиламинът се пренася в черния дроб, където се превръща в триметиламин N-оксид, метаболитен продукт, който няма мирис.

Когато вторичната триметиламинурия се развие в резултат на големи перорални дози L-карнитин, холин или лецитин, симптомите изчезват при намаляване на дозата. L-карнитинът се използва за лечение на синдроми на карнитин-дефицит и понякога се използва от спортисти, които вярват, че подобрява физическата сила. (За повече информация за това заболяване изберете „карнитин“ като думи за търсене в базата данни за редки заболявания). Холинът се използва при лечението на болестта на Хънтингтън и болестта на Алцхаймер. Холинът и лецитинът присъстват в някои хранителни добавки и „здравословни“ храни.

Причини

Първичната триметиламинурия е рядко метаболитно разстройство, причинено от промени (мутации) в гена FMO3. Хората имат няколко FMO гени, но само мутации в FMO3 причиняват триметиламинурия. По неясни причини съществуват много различни мутации на гена FMO3.

Първичната триметиламинурия се наследява по автозомно-рецесивен модел. Рецесивните генетични нарушения възникват, когато индивидът наследява един и същ анормален ген за една и съща черта от всеки родител. Ако дадено лице получи един нормален ген и един ген за болестта, човекът ще бъде носител на болестта, но обикновено няма да прояви симптоми. Рискът двама родители да пренесат променения ген и следователно да имат засегнато дете е 25% при всяка бременност. Рискът да има дете, което е носител като родителите, е 50% при всяка бременност. Шансът детето да получи нормални гени от двамата родители и да бъде генетично нормално за тази конкретна черта е 25%. Рискът е еднакъв за мъжете и жените.

Всички индивиди носят няколко анормални гена. Родителите, които са близки роднини (роднини) имат по-голям шанс от несвързаните родители и на двамата, носещи един и същ анормален ген, което увеличава риска от раждане на деца с рецесивно генетично заболяване.

Вторичната триметиламинурия възниква в резултат на лечение с големи дози хранителни прекурсори на нарушаващия химикал. Симптомите се развиват, когато способността на чернодробния ензим (съдържаща флавин монооксигеназа 3) е недостатъчна, за да разгради (метаболизира) излишния триметиламин.

Засегнати популации

Триметиламинурията е рядко метаболитно нарушение. Повече от 100 случая са съобщени в медицинската литература. Някои клиницисти смятат, че разстройството е недостатъчно диагностицирано, тъй като много хора с леки симптоми не търсят помощ. Някои лекари обаче не разпознават симптомите на триметиламинурия, когато човек с телесна миризма търси диагноза.

Диагноза

Наличието на миризма на гнила риба е показателно, особено в тежки случаи. Диагнозата, базирана на обонянието, обаче е ненадеждна, тъй като миризмата често е епизодична и не всеки може да открие миризмата на триметиламин. В допълнение, въз основа на обонянието, триметиламинурията може да бъде трудно да се разграничи от други състояния, които пораждат неприятна телесна миризма. Диагнозата се основава на анализ на урината на триметиламин и N-оксид на триметиламин, който може да прави разлика между тежки и леки случаи. Анализът на урината след прилагането на големи дози триметиламин може да разграничи носителите на състоянието от незасегнатите индивиди. Налични са генетични тестове, за да се направи разлика между първичната генетична триметиламинурия, която ще доведе до тежки симптоми, и вторичните, негенетични форми на разстройството.

Стандартни терапии

Лечение
В леки случаи симптомите се облекчават, когато храните, съдържащи холин и лецитин, са ограничени. Някои тежки случаи може да изискват прилагането на стерилизиращ червата антибиотик като метронидазол. Това лечение намалява броя на чревните бактерии, които разграждат холин и триметиламин N-оксид до триметиламин. В случай на мутации, които не премахват напълно активността на FMO3, добавките на рибофлавин могат да помогнат за увеличаване на остатъчната ензимна активност. Хранителни добавки като активен въглен и меден хлорофилин могат да свържат триметиламин в червата и следователно да намалят количеството, налично за усвояване. Използването на леко киселинни сапуни и лосиони за тяло може да превърне триметиламин върху кожата в по-малко летлива форма, която може да бъде премахната чрез измиване. Ако разстройството е придобито поради прекомерни дози L-карнитин, холин или лецитин, симптомите изчезват с намаляване на дозата.

Генетичното консултиране може да бъде полезно за пациентите и техните семейства.

Изследователски терапии

Информацията за текущите клинични изпитвания се публикува в Интернет на адрес www.clinicaltrials.gov. Всички проучвания, получаващи държавно финансиране от САЩ, и някои от тях, подкрепяни от частна индустрия, са публикувани на този правителствен уебсайт.

За информация относно клиничните изпитвания, провеждани в клиничния център на NIH в Bethesda, MD, свържете се с Службата за набиране на пациенти на NIH:

Безплатен: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
Имейл: [имейл защитен]

За информация относно клинични изпитвания, спонсорирани от частни източници, се свържете с:
www.centerwatch.com

За информация относно клиничните изпитвания, проведени в Европа, се свържете с:
https://www.clinicaltrialregister.eu/

Ресурси

RareConnect предлага безопасна онлайн домакинска общност за пациенти и болногледачи, засегнати от това рядко заболяване. За повече информация посетете www.rareconnect.org.

Организации-членки на NORD

  • MEBO Research, Inc.
    • 13220 Ю.В. 35-та тераса
    • Маями, Флорида 33175-6931
    • Телефон: (786) 228-6880
    • Имейл: [имейл защитен]
    • Уебсайт: http://www.meboresearch.org/

Други организации

  • Информационен център за генетични и редки болести (GARD)
    • Пощенска кутия 8126
    • Гейтерсбърг, MD 20898-8126
    • Телефон: (301) 251-4925
    • Безплатен: (888) 205-2311
    • Уебсайт: http://rarediseases.info.nih.gov/GARD/
  • Метаболитна поддръжка Великобритания
    • 5 Hilliards Court, Sandpiper Way
    • Бизнес парк Честър
    • Честър, CH4 9QP Великобритания
    • Телефон: 0124420758108452412173
    • Имейл: [имейл защитен]
    • Уебсайт: https://www.metabolicsupportuk.org/

Препратки

УЧЕБНИЦИ
Treacy EP, Lambert DM. Триметиламинурия. В: NORD Ръководство за редки заболявания. Липинкот, Уилямс и Уилкинс. Филаделфия, Пенсилвания. 2003: 503.

ПРЕГЛЕД НА СТАТИИ
Schmidt AC и Leroux J-C. Лечение на триметиламинурия: къде сме и къде можем да се насочим. Drug Discov. Днес 2020; 259 (9): 1710-1717. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2020.06.026

Shephard EA, Treacy EP и Phillips IR. Клинична полезна генна карта за: триметиламинурия - актуализация 2014. Eur. J. Hum. Genet. 2015; 20: doi: 10.1038/ejhg.2014.226.

Yamazaki H и Shimizu M. Проучване на варианти на човешка флавин-съдържаща монооксигеназа 3 (FMO3) и техните лекарствени окислителни дейности. Biochem.Pharmacol. 2013; 85: 1588-1593.

MacKay RJ, McEntyre CJ, Henderson C et al. Триметиламинурия: причини и диагностика на социално страдащо състояние. Clin. Biochem. Rev. 2011; 32: 33-43.

Phillips IR и Shephard EA. Монооксигенази, съдържащи флавин: мутации, заболяване и лекарствен отговор. Тенденции Pharmacol. Sci. 2008; 29: 294-301.

Chalmers RA, Bain MD, Michelakakis H, et al. Диагностика и лечение на триметиламинурия (дефицит на FMO3) при деца. J Inherit Metab Dis. 2006; 29: 162-72.

Cashman JR, Camp K, Fakharzadeh SS, et al. Биохимични и клинични аспекти на човешката флавин-съдържаща монооксигеназа за 3 (FMO3), свързана с триметиламинурия. Curr Drug Metab. 2003; 4: 151-70.

Hernandez D, Addou S, Lee D, et al. Триметиламинурия и база данни за мутация на FM03 при хора. Хъм. Mutat. 2003; 22: 209-13.

Cashman JR. Монооксигеназа, съдържаща човешки флавин (форма 3): полиморфизми и вариации в химичния метаболизъм. Фармакогенетика. 2002; 30: 325-39.

Phillips IR, Shephard EA. Монооксигенази, съдържащи флавин. В: Крейтън TE. изд., Wiley Encyclopedia of Molecular Medicine. Джон Уайли и синове, Ню Йорк, Ню Йорк. 2002: 1297-99.

Мичъл SC, Smith RL. Триметиламинурия: синдром на рибен неприятно заболяване. Drug Metab. Диспозиции. 2001; 29: 517-21.

СТАТИИ ЗА ЧАСИ
Shimizu M, Allerston CK, Shephard EA et al. Връзка между генотип, съдържащ флавин монооксигеназа 3 (FMO3) и фенотип на триметиламинурия в популация в Япония. 2014. Брит. J. Clin. Pharmacol. 2014; 77; 839-851.

Allerston CK, Vetti, HH, Houge G et al. Нова мутация в съдържащия флавин ген на монооксигеназа 3 (FMO3) от норвежко семейство причинява триметиламинурия. Мол. Genet. Metab. 2009; 98: 198-202.

Busby MG, Fischer L, da Costa KA et al. Дефинирани от холин и бетаин диети за употреба в клинични изследвания и за лечение на триметиламинурия. J Am Diet Assoc. 2004; 104: 1836-45.

Yamazaki H, Fujieda M, Togashi M et al. Ефекти на хранителните добавки, активен въглен и меден хлорофилин върху отделянето на триметиламин с урината при пациенти с японска триметиламинурия. Life Sci. 2004; 74: 2739-2747.

Cashman JR, Akerman BR, Forrest SM et al. Популационно специфични полиморфизми на човешкия FMO3 ген: значение за детоксикация. Наркотици Metab Dispos. 2000; 28: 169-73.

Dolphin CT, Janmohamed A, Smith RL et al. Съставна хетерозиготност за мутации при миссенс в гена, съдържащ флавин монооксигеназа 3 (FMO3) при пациенти със синдром на миризма на риба. Фармакогенетика. 2000; 10: 799-804.

Murphy HC, Dolphin CT, Janmohamed A et al. Нова мутация в съдържащия флавин ген на монооксигеназа 3, FMO3, която причинява синдром на миризма на риба: активност на мутантния ензим, оценена чрез протонна ЯМР спектроскопия. Pharmacogenetcis. 2000; 10: 439-51.

Dolphin CT, Janmohamed A, Smith RL, et al. Мисенс мутация в съдържащ флавин ген на монооксигеназа 3, FMO3, е в основата на синдрома на миризма на риба. Nat Genet. 1997; 17: 491-94.

ИНТЕРНЕТ
База данни за мутации на FMO3. Актуализирано на 6 август 2020 г. http://databases.lovd.nl/shared/genes/FMO3 Достъп до 20 октомври 2020 г.

Научаване за триметиламинурия. Национален институт за изследване на човешкия геном (NHGRI). Актуализирано на 18 декември 2018 г. www.genome.gov/11508983 Достъп до 20 октомври 2020 г.

Онлайн наследяване на Мендел в човека (OMIM). Университетът Джон Хопкинс. Триметиламинурия. Входящ номер: 602079. Последна редакция на 24.03.2017. Достъпно на: http://omim.org/entry/602079 Достъп до 20 октомври 2020 г.

Phillips IR, Shephard EA. Първична триметиламинурия. 2007 г. 8 октомври [Обновено 2015 г. 1 октомври]. В: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., Редактори. GeneReviews® [Интернет]. Сиатъл (Вашингтон): Вашингтонски университет, Сиатъл; 1993-2020. Достъпно от: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1103/ Достъп до 20 октомври 2020 г.

Treacy EP. Триметиламинурия и дефицит на фавин-съдържаща монооксигеназа тип 3 (FMO3). В: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Vogelstein B (eds) Метаболитните и молекулярни основи на наследствената болест (OMMBID), McGraw-Hill, Ню Йорк, глава 88.1. Достъпно на: https://ommbid.mhmedical.com/content.aspx?bookId=2709§ionId=225085075 Достъп до 20 октомври 2020 г.

Години на публикуване

Информацията в базата данни за редки болести на NORD е само за образователни цели и не е предназначена да замести съвета на лекар или друг квалифициран медицински специалист.

Съдържанието на уебсайта и базите данни на Националната организация за редки заболявания (NORD) е защитено с авторски права и не може да бъде възпроизвеждано, копирано, изтегляно или разпространявано по какъвто и да е начин за търговски или обществени цели, без предварително писмено разрешение и одобрение от NORD . Физическите лица могат да отпечатат едно хартиено копие на отделна болест за лична употреба, при условие че съдържанието е немодифицирано и включва авторските права на NORD.

Национална организация за редки заболявания (NORD)
55 Kenosia Ave, Danbury CT 06810 • (203)744-0100