Питър Дж. Гарлик, Токсичност на метионин при хора, The Journal of Nutrition, том 136, брой 6, юни 2006 г., страници 1722S – 1725S, https://doi.org/10.1093/jn/136.6.1722S

метионин

РЕЗЮМЕ

Предишни прегледи на токсичността на метионин се основаваха предимно на данни, получени от животни, и доведоха до убеждението, че метионинът е най-токсичната аминокиселина (1). При хората обаче, въпреки използването на метионин за детоксикация на ацетаминофен (парацетамол) и ролята му на предшественик на хомоцитеин, индикатор за сърдечно-съдов риск, изглежда няма системни проучвания с токсичност или неблагоприятни ефекти като основен фокус. Следователно целта на тази статия е да проучи литературата за доказателства, които биха могли да позволят да се извлече безопасността на метионин при хората. За тази цел бяха извършени търсения на литература, включително списания в областта на храненето и метаболизма (включително нуждите от аминокиселини), физиологията, фармакологията, психологията и клиничната медицина.

Хранителни и метаболитни изследвания.

През 60-те и 70-те години на миналия век имаше няколко проучвания на хранителните нужди за сярна аминокиселина, които използваха диапазони на приема на метионин (със или без цитеин) отдолу до над очакваното изискване (2–7). Най-високият прием на възрастни е почти три пъти по-висок от настоящите оценки на нуждите, получени от проучвания на степенувани нива на прием при доброволци (8), но не са докладвани неблагоприятни ефекти. Хранителните проучвания на сярна аминокиселина при здрави и недохранени деца (9-14) не са използвали толкова големи превишения над изискванията, така че може да не се очаква да показват никакви неблагоприятни ефекти.

В някои от горните проучвания метионинът е даван като dl-метионин, d-метионин или N-ацетил-метионин, вместо като l-метионин (6, 7, 12, 14). Тези аналози на l-метионин изглежда се понасят добре, с изключение на това, че dl-метионинът в храни за кърмачета води до високи тъканни концентрации на d-метионин с неизвестни последици (15). Не са отбелязани обаче други неблагоприятни ефекти. Доказано е също така, че приемът на d-метионин, но не и на l-метионин, води до висока екскреция на 3-метил пропионат (16).

Метионин също е даван за предизвикване на ацидоза. В проучване за изследване дали ацидозата, индуцирана от метаболизма на перорална доза от 11,3 g метионин, ще промени кетозата по време на глад или кетогенна диета, спадът на рН в кръвта е подобен на този, получен от еквивалентна доза амониев хлорид . Това може да навреди на субектите, ако продължи продължително време, тъй като е доказано, че метаболитната ацидоза води до инхибиране на синтеза на мускулен протеин при животни (18). Освен това при доброволци при хора ацидозата води до отрицателен азотен баланс и намалява синтеза на мускулен протеин и серумен албумин (19, 20), което може да навреди на хомеостазата на телесните протеини, ако продължи. Ацидозата, индуцирана от метионин, може да бъде обосновката за предотвратяване на повтарящи се инфекции на пикочните пътища от l-метионин (21). В друго клинично проучване, метионин (5 или 10 g/d) се дава на пациенти като лечение на ревматоиден полиартрит (22). Не се съобщава за сериозни нежелани ефекти, въпреки че са били чести гадене, повръщане, запек и халитоза.

Метионинът е незаменима аминокиселина за хората, но има доказателства, че ако се дава в излишък, той може да попречи на използването на азот от необходимите аминокиселини. При проучвания на азотен баланс при субекти, получаващи диети с ниско съдържание на протеини, азотният баланс е подобрен при лица, получаващи ниско съдържание на протеин плюс урея или ниско съдържание на протеин плюс глицин, но не и при диети, съдържащи ниско съдържание на протеин плюс метионин или ниско съдържание на протеин плюс метионин и урея (23) . Също така, отделянето на 5- 1 -оксопролин с урината, маркер за наличност на глицин, е значително по-ниско, когато диетите съдържат ниско съдържание на протеин плюс урея или ниско съдържание на протеин плюс урея и метионин. Налице е значителна връзка между екскрецията на 5- 1 -оксопролин и екскрецията на сулфат. Тълкуването беше, че глицинът се консумира за детоксикация на излишния метионин, в резултат на което наличието на глицин за други метаболитни процеси става ограничаващо (23).

Невропсихиатрични заболявания.

През 1952 г. Osmond and Smithies (24) предлагат „теорията на трансметилирането“ на шизофренията, основана на знанието, че донорите на метил като метионин причиняват обостряне на психопатологичните симптоми (25). Те предполагат, че шизофренията се появява в резултат на нарушение на метилирането, което води до превръщането на катехоламини, освободени при условия на стрес-индуцирана тревожност, в психотоксични мескалиноподобни съединения. Големите дози метионин (5–40 g/d от l - или dl-метионин), със или без инхибитор на моноаминооксидазата, дадени за периоди от 1 седмица до 2 месеца, са довели до поразителни обостряния на психотичните симптоми при хронични пациенти с шизофрения (вж. справка 26 за допълнителна информация). При здрави индивиди обаче е доказано, че дози от 10 g метионин нямат ефект (27).

Метионин и хомоцистеин.

Първата стъпка в метаболизма на метионин е превръщането му в хомоцистеин чрез междинното съединение, S-аденозилметионин. След това хомоцистеинът се отстранява чрез комбинация със серин, за да се получи цистатионин, който се разцепва, образувайки а-кетобутират и цистеин. Още през 1969 г. беше забелязано, че децата с наследствено заболяване хомоцистеинурия страдат от съдови аномалии и чести артериални и венозни тромбози (28). Тъй като хомоцистеинемията е свързана с артериосклеротични плаки при индивиди с мутации на 3 различни ензима, участващи в превръщането на метионин в хомоцистеин, беше направено заключението, че самият хомоцистеин е атерогенен (28, 29). Оттогава ролята на хомоцистеина в развитието на съдови заболявания е широко проучена и изяснена. През 1985 г. „непоносимостта към метионин“ е посочена като „възможен рисков фактор за коронарна артериална болест“ (30), а също така се предполага, че пациентите с хиперхомоцистеинемия имат 50% вероятност от съдов инцидент преди 30-годишна възраст (31).

От 1985 г. има голямо количество изследвания за връзките между приема на метионин при нормални субекти във връзка с плазмения хомоцистеин и съдовите заболявания. По-специално, това изследване даде значително количество информация относно острите и хроничните ефекти на приема на метионин върху индексите на сърдечно-съдови заболявания. Освен това, тъй като метионинът е даван на много субекти в тези проучвания, честотата на нежеланите ефекти може да се използва за получаване на информация за други възможни аспекти на токсичността. „Тест за натоварване с метионин“ е използван при голям брой участници, за да доведе до повишаване на плазмения хомоцистеин. След като метионинът се прилага перорално, има повишаване на плазмената концентрация на хомоцистеин, което след това се използва като индекс на чувствителността на индивида към сърдечно-съдови заболявания. Смята се, че това е по-чувствителен индекс от концентрацията на хомоцистеин на гладно (32). Дадената доза обикновено е 100 mg/kg телесно тегло, което е приблизително 7 пъти средната дневна потребност от обща сярна аминокиселина (метионин плюс цистеин) (8).

Тестът за натоварване с метионин не само води до повишаване на концентрацията на хомоцистеин, но и имитира хомоцистеинемия в други отношения. Например, при проучване на ефекта от пероралната доза метионин (100 mg/kg) при здрави доброволци, плазменият хомоцистеин се удвоява на 2 часа след поглъщането на метионин, с допълнително увеличение на 4 часа (33). Разширението, медитирано от потока, падна на 2 часа, с по-нататъшно падане на 4 часа. По-специално, имаше обратна връзка между концентрацията на хомоцистеин и дилатацията, медиирана от потока. В подобно проучване същите автори показват, че физиологичните увеличения в плазмения хомоцистеин в резултат на приема на степенувани количества метионин или животински протеин предизвикват ендотелна дисфункция. Въпреки това, аминокиселинна смес, в която липсва метионин, няма ефект (34). Обратно, артериалната скованост, измерена чрез анализ на пулсовата вълна, изглежда не се променя от натоварването с метионин (35).

Важен въпрос, свързан с възможната токсичност на метионин, е дали отговорите на теста за натоварване с метионин са отговори директно на метионин или отговори на повишаването на нивото на хомоцистеин. На този въпрос е отговорено чрез сравняване на отговора на кръвния поток на предмишницата към орални дози метионин и хомоцистеин, които по дизайн дават същото увеличение на плазмената концентрация на хомоцистеин (36). Двете лечения доведоха до сходни реакции на кръвния поток на предмишницата, което показва, че активният агент е хомоцистеин, а не метионин сам по себе си.

Тест за натоварване с метионин: потенциал за неблагоприятни ефекти.

Както е описано по-горе, тестът за зареждане с метионин води до увеличаване на нивото на хомоцистеин и съдова ендотелна дисфункция. Тези ефекти обаче са остри и следователно изглежда малко вероятно да бъдат вредни след един тест. Разгледани са различни по-малки дози метионин във връзка с техния потенциал като добавка към ацетаминофен (парацетамол), за който той е антидотът (37). Нямаше значителна разлика в плазмените концентрации на хомоцистеин на 1 час след еднократна доза метионин (250 mg) или след 1 mo метионин, 250 mg дневно, но след 1 седмица метионин, 100 mg/kg телесно тегло дневно, имаше повишаване на плазмения хомоцистеин. При всеки от тези дозови режими не е имало промени в ендотелно-зависими или независими от ендотели реакции. Изводът беше, че 2-те режима на по-ниска доза са безопасни, но че дозата от 100 mg/kg за 1 седмица не може да бъде обявена за безопасна.

Безопасността на теста за натоварване с метионин е изследвана в епидемиологично проучване на 296 пациенти с коронарна или периферна артериална болест и 591 контроли (38). Имаше остри усложнения при 33% от жените и 17% от пациентите от мъжки пол, без разлика между пациентите и контролите. Тези усложнения обаче са относително леки, като замайването е най-честият симптом, който се дължи на метионина. Наблюдават се също изолирана сънливост, гадене, полиурия и понижено или повишено кръвно налягане. Нито един от 887-те пациенти не е починал в рамките на 30-дневен период. Изводът беше, че тестът често причинява преходни усложнения, влошава възприятието и бдителността, но няма сериозни неблагоприятни ефекти върху кръвоносните съдове и може да се счита за безопасен.

Висок прием на метионин при кърмачета.

Изглежда, че няма преки проучвания за ефектите от приема на метионин при кърмачета, които дават информация, свързана с токсичността. Въпреки това, група от 10 бебета с хиперметионинемия и хиперхомцистеинемия е идентифицирана през 1999-2001 г., без очевидна причина, тъй като дефицитът на цистатионин β-синтаза и други известни причини за повишен метионин в кръвта са изключени. Подробен анализ на тази поява е описан от Mudd et al. (40), който стигна до заключението, че хиперметионинемията е резултат от получаването на формула с много високо съдържание на метионин. Девет от кърмачетата получиха 1 адаптирано мляко, което наскоро беше модифицирано, за да съдържа повече метионин, а другото бебе също получи адаптирано мляко с високо съдържание на метионин. Приемът на метионин се оценява ретроспективно в диапазона 125–507 mg/kg на ден, в сравнение с прогнозната средна стойност от 62–97 mg/kg на ден. Концентрациите на метионин в плазмата са непропорционално повишени, нараствайки до 6830 μmol/L, в сравнение с нормалния диапазон от 10-40 μmol/L. Въпреки тежката хиперметионинемия по време на ранна детска възраст, сред тези случаи не са установени дългосрочни неблагоприятни клинични ефекти на метионинемията (40).

Диетичен прием на метионин и плазмен хомоцистеин.