Свързани термини:
- Жлъчен камък
- Холецистектомия
- Ендоскопска ретроградна холангиопанкреатография
- Урсодезоксихолова киселина
- Хенодеоксихолова киселина
- Холеретик
- Жлъчка
- Холестерол
- Жлъчен мехур
- Лапароскопска холецистектомия
Изтеглете като PDF
За тази страница
Функция на цитохром P450 и фармакологични роли при възпаление и рак
Tiangang Li, Udayan Apte, в Advances in Pharmacology, 2015
3.3 Модулация на жлъчните киселини при чернодробно възпаление и холестатично нараняване на черния дроб
Както беше обсъдено по-рано, активирането на FXR осигурява множество ползи за облекчаване на холестатичното увреждане на черния дроб. Въз основа на тези обосновки, мощен FXR агонист обетихолова киселина (OCA) е тестван за лечение на холестаза както при експериментални животински модели, така и при хора (Ali, Carey, & Lindor, 2015). OCA е 6α-етил CDCA производно, което селективно активира FXR с a
Рецепторът, свързан с G протеин TGR5, е мембранен рецептор, активиран от жлъчна киселина (Kawamata et al., 2003; Maruyama et al., 2002). Активирането на TGR5 стимулира аденилатциклазата, вътреклетъчното производство на сАМР и активирането на PKA. Сред всички жлъчни киселини LCA и 3-кето-LCA са най-мощните агонисти на TGR5 с EC50 по-малко от 1 μM. DCA, CDCA и CA също активират TGR5 с EC50 от
1.0, 4.4 и 7.7 μM, съответно. Въпреки че черният дроб е основен прицелен орган на жлъчните киселини, TGR5 не се експресира в хепатоцити. TGR5 обаче се експресира в чернодробните синусоидални ендотелни клетки (Keitel et al., 2007), епителни клетки на жлъчния мехур и клетки на Kupffer (Keitel, Donner, Winandy, Kubitz и Haussinger, 2008). TGR5 е силно експресиран в илеума и дебелото черво (Kawamata et al., 2003) и в нетрадиционните целеви органи на жлъчните киселини, включително бяла и кафява мастна тъкан, далак, бъбреци, панкреас, бял дроб, макрофаги и централната нервна система (Kawamata et al., 2003). Доказано е, че активирането на TGR5 в мастните, мускулните и червата регулира липидния, глюкозния и енергийния метаболизъм и по този начин подобрява метаболитната хомеостаза (Li & Chiang, 2014). TGR5 може да бъде потенциална терапевтична цел за лечение на диабет и сърдечно-съдови заболявания. Регулирането на метаболизма чрез сигнализиране на TGR5 няма да се обсъжда допълнително тук.
Хранене, диетични фибри и холелитиаза
3.2 Rowachol®
Rowachol® е патентован препарат, който съдържа шест растителни монотерпена (Таблица 23.2). Всяка капсула съдържа 100 mg от сместа. Rowachol има холеретични свойства (т.е. стимулира производството на жлъчка от черния дроб) и инхибира образуването на холестеролни кристали в жлъчката (Bell and Doran, 1979; Ellis et al., 1984). В клинични проучвания лечението с Rowachol в продължение на 6 месеца е довело до пълно или частично разтваряне на камъни в жлъчката при 29% от 27 пациенти с радиопрозрачни камъни в жлъчката. В допълнение, Rowachol повишава ефикасността на хенодеоксихолевата киселина при разтваряне на камъни в жлъчката, позволявайки използването на по-ниски (и по-добре поносими) дози хенодеоксихолова киселина. Предполага се, че Rowachol може да се използва и за повишаване на ефикасността на урсодезоксихолевата киселина.
Таблица 23.2. Съставни части на монотерпените в Rowachol®
| Ментол | 32 |
| Ментоне | 6 |
| Пинен | 17 |
| Борнеол | 5 |
| Камфен | 5 |
| Cineol | 2 |
| Основа от зехтин | 33 |
Източник: Rowachol: патентован препарат. http://www.smallflower.com/rowa/rowachol-capsules-100-capsules-16164 .
Двадесет и четири пациенти с радиопрозрачни камъни в жлъчката са получавали по една капсула Rowachol на 10 kg телесно тегло на ден, в повечето случаи в продължение на 6 месеца. Седем пациенти (29%) са показали рентгенологични и/или хирургични доказателства за частично (n = 4) или пълно (n = 3) разтваряне на камъни в жлъчката. Не са наблюдавани странични ефекти и няма лабораторни доказателства за хепатотоксичност или хематологични аномалии (Ellis et al., 1981).
Тридесет пациенти с радиопрозрачни камъни в жлъчката и функциониращ жлъчен мехур са били лекувани до 2 години с комбинация от Rowachol (1 капсула два пъти дневно) и хенодеоксихолова киселина (7-10,5 mg kg -1 телесно тегло на ден). Дозировката на хенодеоксихолова киселина е малко по-ниска от обичайната, 750 mg дневно -1, за да се минимизират страничните ефекти и разходите. Лечението се понася добре; само един пациент съобщава за диария. Камъните изчезват при 11 пациенти (37%) в рамките на 1 година и при 15 пациенти (50%) в рамките на 2 години. За сравнение, в Националното кооперативно проучване на жлъчните камъни, при което хенодеоксихолевата киселина се дава самостоятелно в доза 750 mg на ден -1, пълно разтваряне се наблюдава само при 13,5% от пациентите след 2 години. Авторите на този доклад стигат до заключението, че комбинация от средни дози хенодеоксихолова киселина и Rowachol е икономична, ефективна и има вероятност да има по-малко неблагоприятни ефекти от по-високите дози хенодеоксихолова киселина самостоятелно (Ellis et al., 1981).
Двадесет и двама пациенти с рентгенопрозрачни камъни в жлъчката и работещ жлъчен мехур са получавали по две или три капсули на ден Rowachol плюс хенодеоксихолова киселина (375 mg преди лягане, еквивалентно на средна стойност от 38% от препоръчителната доза) за 12 месеца. Комбинацията се понася добре; само един пациент е прекратил лечението поради стомашно-чревни странични ефекти. Тринадесет пациенти (59%) са имали пълно (n = 6) или частично (n = 7) разтваряне на камъни (Somerville et al., 1985). Rowachol в доза от три капсули на ден, самостоятелно или в комбинация с хенодезоксихолова киселина или урсодезоксихолева киселина, също се използва с известен успех от една група изследователи за разтваряне на радиопрозрачни камъни в общия жлъчен канал. По време на лечението обаче 8 от 31 пациенти се нуждаят от спешна хоспитализация за билиарни колики, обструктивна жълтеница, панкреатит или холангит. Тези усложнения бяха успешно овладени и всички пациенти с изключение на един продължиха лечението. Изследователите стигнаха до заключението, че терапия за разтваряне може да се обмисли при пациенти с радиолуцентни камъни в общите жлъчни пътища, когато ендоскопската сфинктеротомия или хирургическа намеса не са възможни. Необходимо е обаче внимателно внимание към потенциалните усложнения, докато камъните продължават да съществуват (Ellis and Bell, 1979; Kotkas, 1985).
Rowachol е на пазара повече от 50 години и не се съобщава, че причинява сериозни странични ефекти. Обичайната доза е 2-3 капсули дневно. По-големи дози не се препоръчват, тъй като те могат да увеличат насищането на холестерола в жлъчката (Bell and Doran, 1979; Dekkers, 1999).
Камъни в жлъчката
Хранителни фактори
Лецитин (фосфатидилхолин): основен разтворител на холестерол в жлъчката. Ниският лецитин в жлъчката може да бъде причинителен фактор. Мицела с чиста жлъчна сол изисква 50 молекули, за да затвори една молекула холестерол; смесена жлъчна сол-фосфолипидна мицела изисква само седем молекули. Прием само на 100 mg лецитин t.i.d. увеличава лецитина в жлъчката, а по-големите дози (до 10 g) осигуряват по-големи увеличения. Повишеното съдържание на лецитин в жлъчката обикновено повишава разтворимостта на холестерола. Не се постигат значителни ефекти върху разтварянето на камъни в жлъчката при използване само на лецитин.
Недостатъци на хранителни вещества: недостигът на витамин Е или витамин С причинява камъни в жлъчката при проучвания върху животни.
Зехтин: зехтин „изчервяване на черния дроб“ е нежелателно за пациенти с камъни в жлъчката; консумацията на големи количества масло предизвиква свиване на GB, увеличавайки риска от блокиране на камъни в жлъчния канал и предизвиквайки хирургична спешност. Олеиновата киселина увеличава развитието на камъни в жлъчката при лабораторни животни чрез повишаване на холестерола в GB.
Рибени масла: при проучвания върху животни рибеното масло повишава секрецията на жлъчен фосфолипид и намалява концентрацията на холестерол в GB и скоростта на образуване на камъни в жлъчката. Омега-3 ейкозапентаеновата киселина (EPA) и докозахексаеновата киселина (DHA) инхибират образуването на камъни в жлъчката и намаляват жлъчния калций и общия протеин. Омега-3 мастните киселини повишават стабилността на жлъчните фосфолипидно-холестеролни везикули.
Липотропни фактори и ботанически холеретици: липотропните фактори са вещества, които ускоряват отстраняването или намаляват отлагането на мазнини в черния дроб чрез взаимодействие с метаболизма на мазнините. Липотропните агенти - холин, метионин, бетаин, фолиева киселина и витамин В12 - се използват с билкови жлъчегонни средства и холеретици. Холегогите стимулират свиването на GB, докато холеретиците увеличават жлъчната секреция от черния дроб. Билковите холеретици имат благоприятен ефект върху разтворимостта на жлъчката. Холеретици, подходящи за камъни в жлъчката, са Taraxacum officinale (корен от глухарче), силимарин от Silybum marianum (магарешки бодил), Cynara scolymus (артишок), Curcuma longa (куркума) и Peumus boldus (алкалоидният болдин помага при лечението на камъни в жлъчката).
Лапароскопска холецистектомия и холедохолитотомия
Медицинска терапия за жлъчнокаменна болест
Преобладаващото обществено възприятие за отворена холецистектомия като процедура, която води до болка, увреждане и обезобразяващ белег, поражда много опити през 80-те и 90-те години за неоперативно лечение на камъни в жлъчката (Schoenfield & Lachin, 1981; Schoenfield et al, 1990). В допълнение, разбирането на химията на камъните в жлъчката доведе до многобройни опити за разработване на агенти, които биха могли да разтворят холестеролните камъни в жлъчката. Към средата на 80-те години урсодезоксихолевата киселина се предлага на пазара за перорално приложение и нейното използване е описано в няколко клинични проучвания. За съжаление, показанията за този агент бяха ограничени и 40% степента на пълно разтваряне на жлъчния камък в тази силно подбрана група беше разочароваща (Roda et al, 1982). В края на 80-те години гастроентеролозите и интервенционните рентгенолози се опитаха да увеличат тази скорост на разтваряне, като се опитаха директно контактно разтваряне на жлъчните камъни. Билиарното дърво беше достъпно перкутанно и в жлъчния мехур беше вкаран метил трет-бутилов етер (MTBE). Тази терапия беше инвазивна и имаше значителни странични ефекти, поради което беше бързо изоставена (Thistle et al, 1989).
В началото на 80-те години екстракорпоралната литотрипсия с ударна вълна (ESWL) се оказа ефективна терапия за камъни в бъбреците. Други екстраполираха, че терапията с ударни вълни може също да разбие камъни в жлъчката на по-малки фрагменти, които след това да бъдат по-ефективно разтворени. Последва кратък прилив на интерес и активност при използването на ESWL за камъни в жлъчката, но критериите за подбор ограничиха това до по-малко от 20% от пациентите с камъни в жлъчката. Въпреки строгите критерии за подбор, ефикасността на лечението на 6 месеца беше само 22%, а честотата на рецидиви в жлъчния камък от 10% годишно през първите 5 години остави много да се желае (Sackmann et al, 1990).
Тези разочароващи резултати с терапии, които разтварят или фрагментират камъни в жлъчката, докато напускат жлъчния мехур in situ, затвърждават концепцията, че холецистектомията е единствената терапия, която лекува симптоматичната холелитиаза незабавно и трайно. По същото време, когато се разпространяват лошите резултати от ESWL, се разработва революционно ново средство за отстраняване на жлъчния мехур.
Образуване на жлъчката и ентерохепатална циркулация
Агонисти на жлъчните киселини
Въпреки огромното им физиологично значение, агонистите и антагонистите на жлъчните киселини все още са относително маловажни в клиничната терапия. Най-важното използване на жлъчните киселини е заместителната терапия при вродени грешки на биосинтеза на жлъчните киселини (15). При някои дефекти на модификацията на А- и В-пръстена, храненето с жлъчна киселина потиска образуването на цитотоксични прекурсори на жлъчна киселина и спасява живота на пациента, премахвайки необходимостта от чернодробна трансплантация (271). Жлъчните киселини също забавят развитието на болестта при церебротендинозна ксантоматоза, заболяване, причинено от дефицит на стерол 27-хидроксилаза (272).
Второто използване на орални жлъчни киселини (CDCA и UDCA) е за десатурация на жлъчката в холестерола (273). Двете жлъчни киселини вероятно намаляват секрецията на жлъчен холестерол по два различни механизма: CDCA инхибира HMG-CoA редуктазата, докато UDCA регулира синтеза на жлъчна киселина и намалява чревната абсорбция на холестерола (274, 275). Такава терапия може да предотврати образуването на холестеролни камъни в жлъчката и да предизвика постепенно разтваряне на холестероловите камъни в жлъчката. Опитът за разтваряне на жлъчен камък с орални жлъчни киселини е изпаднал в немилост поради успеха на лапароскопската холецистектомия, която е лечебна (276). Медицинското разтваряне на камъни в жлъчката изисква месеци терапия и не винаги може да разтвори камъни в жлъчката (ако на повърхността на камъка в жлъчката има нехолестеролна повърхност); също, камъните в жлъчката могат да се повторят (277). Независимо от това, може да бъде полезно за предотвратяване на камъни в жлъчката при затлъстели пациенти, подложени на драматична терапия за отслабване (278) или при лечение на пациенти с камъни в жлъчката с висок риск от операция (279).
В момента най-широко използваната форма на терапия с жлъчни киселини е приложението на UDCA за холестатично чернодробно заболяване, по-специално първична билиарна цироза (280). UDCA разрежда ендогенните, цитотоксични жлъчни киселини, индуцира чернодробни механизми за детоксикация (281) и подобрява чернодробните тестове за нива на аминотрансфераза и билирубин, които са маркери за чернодробно увреждане. При първична билиарна цироза приложението на UDCA намалява скоростта на прогресиране на заболяването и вероятно причинява малко увеличение на 10-годишната преживяемост (282). За разлика от първичната билиарна цироза, терапевтичната ефикасност на UDCA е несигурна при първичен склерозиращ холангит (283, 284) и едно ранно проучване установи малка полза от UDCA за лечение на неалкохолен стеатохепатит (285).
Холилсаркозинът, жлъчна киселина, в която холевата киселина е конюгирана със саркозин (N-метилглицин), е устойчив на деконюгация-дехидроксилиране на жлъчна киселина (58, 286). Използва се за възстановяване на мицеларна фаза при пациенти със синдром на късото черво и е доказано, че увеличава абсорбцията на мазнини и хранителния статус в малки проучвания (287, 288). Съединението може да бъде полезно и при заболявания, при които двигателната подвижност на тънките черва е дефектна и има бактериален свръхрастеж, причиняващ прекомерна бактериална деконюгация (250). Понастоящем лекарството остава изследвано.
Болести на жлъчния мехур
Лечение на жлъчнокаменна болест
Наблюдението може да бъде най-предпазливото лечение при кърмачета с асимптоматична жлъчно-каменна болест (вж. Таблица 79-2). С възрастта на хепатобилиарните ензимни системи узряват и съществува потенциал за спонтанно разтваряне на камъни. Спонтанна разделителна способност на камъни също се наблюдава при индуцирани от TPN камъни в жлъчката. При деца, за които се очаква продължителността на TPN да бъде ограничена и камъните са асимптоматични, е показано наблюдение. Въпреки това, при деца, които са хронично зависими от TPN, като тези със синдром на псевдообструкция или синдром на късо черво, камъните трябва да бъдат премахнати. 134
Камъните в жлъчката при по-големи деца трябва да се отстраняват, тъй като рядко се случва спонтанно разрешаване. Холецистостомията е показана за остър дренаж на жлъчния мехур и може би при тежко болни пациенти, за които е необходима само проста екстракция на камъни. Лапароскопската холецистектомия се превърна в хирургическа процедура по избор както при възрастни, така и при деца. 135-137
Екстракорпоралната литотрипсия с ударна вълна (ESWL) за първи път се използва успешно при хора за фрагментиране на бъбречни камъни. ESWL генерира вълни с високо амплитудно налягане, които са фокусирани върху камъка чрез компютърна ултрасонография. С този метод могат да се лекуват само симптоматични камъни, които са радиопрозрачни, което отново ограничава употребата му при деца. Най-добри резултати се получават при единични камъни, като се съобщава за успеваемост от 95 до 100%. 144 Оралната терапия за разтваряне изглежда рационално допълнение към литотрипсията за постигане на пълно разтваряне на камъни. 145 Двете основни усложнения на литотрипсията са холецистит и панкреатит, съобщени при 1 до 2% от пациентите. 118,119 Успешно лечение на камъни в жлъчката при деца е постигнато. 146 147
Камъните в холестерола в жлъчката могат да бъдат разтворени с помощта на метил трет-бутилов етер (MTBE). Процедурата първо изисква поставяне на перкутанен трансхепатален катетър в контрастиращ жлъчен мехур. Съобщава се за по-голям от 95% успех при разтваряне на камъни. 148 Усложненията включват изтичане на MTBE, причиняващо гадене, повръщане и дуоденит и интраваскуларна хемолиза, ако MTBE попадне в съдовата система, което ограничи приложението му както при възрастни, така и при деца. 148 Химическото разтваряне на калцирани холестеролни камъни и кафяви пигментни камъни е изпробвано експериментално с жлъчна киселина етилендиаминтетраоцетна киселина (EDTA), но показва само ограничен успех.
Предотвратяването на камъни в жлъчката при деца предполага разпознаване на рискови фактори и разбиране на патофизиологията на каменната болест. Използването на ограничено ентерално хранене по време на терапия с TPN, например, стимулира свиването на жлъчния мехур, като по този начин намалява застоя на жлъчния мехур. Ранното използване на ензимни добавки на панкреаса при пациенти с муковисцидоза намалява склонността към образуване на камъни. Информираната употреба на контрацептиви, различни от противозачатъчни хапчета, особено при жени с известни рискови фактори за камъни в жлъчката, би изглеждало препоръчително. Контролът на теглото и физическата активност при пациенти със затлъстяване е препоръчително да се намали рискът от жлъчнокаменна болест, но програмите за бързо отслабване при пациенти със затлъстяване всъщност могат да насърчат образуването на жлъчни камъни в резултат на повишеното насищане на холестерола в жлъчката и застоя на жлъчния мехур. 149 150 медицинска терапия с понижаващи холестерола средства, като ловастатин и симвастатин, може да се обмисли при високорискови пациенти, въпреки че няма данни за употребата на тази терапия при деца (вж. Таблица 79-3).