Резюме

Обективен

Да се ​​изследва връзката между затлъстяването и серума и ехографските мерки на яйчниковия резерв при жени в късна репродуктивна възраст.

върху

Дизайн

Изследване в напречно сечение на 36 здрави жени на възраст 40–52 години. Жените бяха наети в съотношение 1: 1 нормално тегло (BMI 30). Бяха проведени ранни кръвни изследвания на фоликуларна фаза, антропометрични измервания и трансвагинален ултразвук. Резултатни мерки бяха серумен анти-мюлеров хормон, инхибин В, естрадиол, фоликулостимулиращ хормон и ултразвуков обем на яйчниците и брой антрални фоликули.

Резултати

Средният брой антрални фоликули е 7,6 за нормално тегло и 6,3 за затлъстели лица (p = 0,35). Пропорциите с нормално тегло (17%) спрямо субекти със затлъстяване (22%) с брой антрални фоликули по-малък от 4 са сходни. Обемите на яйчниците не се различават в зависимост от размера на тялото. При коригирани модели нивата на анти-мюлеровия хормон при жени със затлъстяване са средно 77% по-ниски, отколкото при жени с нормално тегло (p = 0,02). Нивата на инхибин В са с 24% по-ниски при жени със затлъстяване в сравнение с жените с нормално тегло (p = 0,08). Фоликулостимулиращият хормон и естрадиолът не са свързани с ИТМ.

Заключения

Докато броят на антралните фоликули не се различава в зависимост от размера на тялото, анти-мюлеровият хормон е по-нисък при затлъстелите в сравнение с нормалното тегло при жени в късна репродуктивна възраст. Тези данни показват, че по-ниските нива на анти-мюлеровия хормон при затлъстели жени в късна репродуктивна възраст са резултат от физиологични процеси, различни от намален яйчников резерв.

Въведение

Репродуктивното стареене се характеризира с изчерпване на относително фиксиран брой яйчникови фоликули през живота на жената 1, 2. Клинично репродуктивното стареене води до безплодие, повишен риск от спонтанен аборт, симптоми на менопауза и в крайна сметка менопауза. Овариалният резерв представлява количеството и качеството на останалия фоликулен басейн на яйчниците. Докато е установено, че множество серумни и ултразвукови мерки отразяват яйчниковия резерв и се използват клинично за оценка на репродуктивния статус, налични са ограничени данни дали размерът на тялото влияе на тези мерки.

При естественото стареене на яйчниците са проучени следните мерки за овариален резерв: анти-мюлеров хормон (AMH), инхибин В, фоликулостимулиращ хормон (FSH), естрадиол и антрален брой фоликули (AFC). AMH, известен също като инхибиращо мюлериан вещество, е гликопротеин, произведен от гранулозни клетки, заобикалящи фоликулите на яйчниците 3. Тъй като по-голямата част от АМН се секретира от първични и преантрални фоликули, нивата са независими от гонадотропин и следователно са по-последователна мярка за яйчников резерв от други хормони като FSH 4, 5. Ниското ниво на AMH се свързва с естественото стареене на яйчниците и безплодието 6 - 8 .

Инхибин В е хетеродимерен гликопротеин, произведен от малки антрални фоликули в яйчника 9. Inhibin B осигурява отрицателна обратна връзка за секрецията на FSH от хипофизата и е най-висока по време на фоликуларната фаза 9. При здрави жени нивата на инхибин В падат през репродуктивния живот и менопаузалния преход 10 .

AFC е ултразвуков маркер за стареене на яйчниците 11. С репродуктивното стареене първичният фоликулен басейн намалява. Докато размерът на първоначалния фоликулен басейн е труден за директно измерване, той е свързан с броя на растящите фоликули 12, 13. След това тези нарастващи фоликули могат да бъдат визуализирани чрез ултразвук. В литературата за асистирани репродуктивни технологии по-ниският AFC е свързан с лош отговор на яйчниците 14, 15. Различни точки на рязане за нисък AFC, най-често по-малко от 4 или 6, са описани при прогнозиране на слаб яйчников отговор 15 .

Наскоро съобщихме, че AMH и инхибин В са отрицателно свързани с размера на тялото в кохорта от жени на късна репродуктивна възраст 16, 17. Има две възможни обяснения за наблюдавания отрицателен ефект на индекса на телесна маса (BMI) върху AMH и инхибин B. Първо, по-ниските нива на AMH и инхибин B при жени с наднормено тегло и затлъстяване могат да отразяват намаляване на яйчниковия резерв. Това първо обяснение се подкрепя от наблюдението, че затлъстелите жени са по-малко плодородни (дори при наличие на овулаторни менструални цикли) и са по-склонни към спонтанен аборт от жените с нормално тегло 18 - 20 години. В допълнение, затлъстелите жени показват намален яйчников отговор на стимулация с гонадотропин по време на суперовулация 21, 22. Второ, затлъстяването може да повлияе на хормоналната продукция на яйчниците, секвестрация или клирънс 23, 24 .

Общата цел на това проучване е да се проучи допълнително връзката между затлъстяването и измерванията на яйчниковия резерв при жени в късна репродуктивна възраст. Нашата основна цел беше да оценим дали броят на антралните фоликули, ултразвуков маркер на яйчниковия резерв, варира в зависимост от размера на тялото. Ние предположихме, че ако затлъстяването води до намаляване на яйчниковия резерв, броят на антралните фоликули ще бъде по-нисък при жени със затлъстяване, отколкото при жени с нормално тегло. Нашата вторична цел беше да проверим дали други хормонални мерки на яйчниковия резерв (AMH, инхибин В, FSH и естрадиол) варират в зависимост от размера на тялото в тази проба от жени в късна репродуктивна възраст.

Материали и методи

Субекти

Тридесет и шест жени в късна репродуктивна възраст са вербувани от района на Филаделфия. Двадесет и двама субекти са участници в Проучването за стареене на яйчниците от Пен, продължаваща кохорта, базирана на населението. Тези субекти бяха отделна извадка от предишните ни доклади за връзките между AMH, инхибин и затлъстяване и всички данни бяха събрани специално за това проучване. Осемнадесет жени са имали нормален ИТМ (2), а 18 жени са били в групата със затлъстяване (≥ 30 kg/m 2). Критериите за включване включват възраст ≥ 40, менструални цикли в нормални граници (22 - 35 дни), ИТМ = 30 kg/m2 и непокътнати матка и яйчници. Критериите за изключване включват хормонална терапия, контрацепция и синдром на поликистозните яйчници. Субектите обикновено бяха здрави. Няколко субекта бяха лекувани за следните съпътстващи заболявания: хипертония (n = 5), хиперхолестеролемия (n = 2), хипотиреоидизъм (n = 2), неинсулинозависим захарен диабет (n = 1) и анамнеза за рак на гърдата на тамоксифен (п = 1). Изследването е одобрено от Институционалния съвет за преглед на университета в Пенсилвания. Всички субекти предоставиха писмено съгласие.

Мерки

Индексът на телесната маса се изчислява на тегло (в килограми), разделено на квадратен ръст (в метри). ИТМ е разделен на групи с нормално тегло (2) или със затлъстяване (≥ 30 kg/m 2), както е избрано за изследването.

Обемът на яйчниците и броят на антралните фоликули се определят чрез трансвагинална тазова ехография през първите четири дни от менструалния цикъл. Ултразвукът на таза се извършва предимно от двама обучени гинеколози, използващи стандартен протокол. И двата яйчника бяха измерени в максималния напречен, предно-заден и надлъжен диаметър. Обемът се изчислява като π/6 × 3 диаметъра. Събрани са аномалии на морфологията. Антралните фоликули се определят като фоликули между 2 и 10 милиметра в диаметър. Броят на антралните фоликули представлява общия брой на антралните фоликули от два яйчника.

Възрастта, расата, състоянието на тютюнопушене и употребата на алкохол са събрани чрез структуриран въпросник чрез самоотчет по време на ултразвук като потенциални пречка за връзката между размера на тялото и измерванията на яйчниковия резерв.

Изчисляване на мощността

Проведени са оценки на статистическата сила за откриване на разлика в броя на антралните фоликули между жени със затлъстяване и нормално тегло. Ниският AFC се определя като брой на фоликулите по-малък от 4. Преобладаването на ниско AFC при лица с нормално тегло се приема, че е 50%. Грешка от тип I е зададена на 5%. В съотношение 1: 1 на затлъстели към субекти с нормално тегло, от общо 30 субекта се изисква да имат 80% сила за откриване на относителен риск от 2 при сравняване на дела на затлъстелите лица с дела на нормално тегло с AFC по-малко 4. Изчисляване на мощността post hoc установи, че това проучване има 86% мощност за откриване на наблюдаваната разлика, което съответства на размер на ефекта от 0,88 sd единици или по-голям между средния брой антрални фоликули в двете групи.

Статистически методи

маса 1

Демографски характеристики, n = 36

Нормално тегло (BMI b n = 18p-стойност
Възраст (средна стойност, диапазон) a 45,0 (40–52)45,1 (41–46)0,88
ИТМ (средно, 95% CI) a, b 22,4 (21,6–23,2)37,6 (34,2–40,8) c, d 0,001
Кавказки15 (88%)6 (33%)
афроамериканец2 (12%)12 (67%)
Текущо пушене c, e
Да2 (11%)9 (50%)0,01
Не16 (89%)9 (50%)
# Цигари на седмица (медиана, обхват)0 (0–140)5 (0–140)0,02
Текуща употреба на алкохол c, e
Да15 (83%)4 (22%) студентски t-тест

Средният брой антрални фоликули, първичният резултат, е сходен между двете групи (Таблица 2). Използвайки точка на отрязване от 4 за ниско AFC, делът на субектите с нормално тегло (17%) и делът на затлъстелите лица с нисък AFC (22%) са сходни (p = 0,80). Относителният риск от нисък AFC при затлъстели в сравнение с жени с нормално тегло е 1,33 (95% CI 0,35-5,13). Резултатите са подобни, като се използват точки от 3 или 5 за нисък AFC. Делът на жените с кисти на яйчниците е висок (44%), но сравним между групите. Обемът на яйчниците не е значително по-висок в групата със затлъстяване в сравнение с нормалното тегло (p = 0,06).

Таблица 2

Мерки за яйчников резерв a

Хормоналните показатели на яйчниковия резерв по група ИТМ са показани в Таблица 2. AMH и инхибин В са значително по-ниски при жени със затлъстяване. FSH и естрадиолът са сходни между двете групи.

След това изследвахме коригираните връзки между клинично и статистически значими променливи на проучването с AMH и инхибин В в модели на линейна регресия. ИТМ (p = 0,02) и възрастта (p = 0,003) остават независими предиктори на AMH в многопроменлив модел, също адаптиран към тютюнопушенето, алкохола и расата (Таблица 3). Коригираните средни геометрични нива на АМН са по-ниски при лица със затлъстяване в сравнение с лица с нормално тегло, съответно 0,06 ng/mL (95% CI 0,03-0,13) и 0,28 ng/mL (95% CI 0,12-0,67). Пушенето (p = 0,26), алкохолът (p = 0,43) и расата (p = 0,71) не са свързани значително с AMH в модела.

Таблица 3

Некорректирани a и коригирани b асоциации на ИТМ и раса с геометрични средства на AMH и инхибин B

ИТМ (р = 0,08) не е свързан независимо с инхибин В в многопроменлив модел, който включва възраст, тютюнопушене, алкохол и раса (Таблица 3). Коригираните средни геометрични нива на инхибин В изглеждат по-ниски при жени със затлъстяване в сравнение с лица с нормално тегло, съответно 9,5 ng/ml (95% CI 8,0–11,3) и 12,5 ng/ml (95% CI 10,1–15,4), но тази констатация не достигат статистическа значимост. Възрастта (p = 0,2), тютюнопушенето (p = 0,82), алкохолът (p = 0,89) и расата (p = 0,39) не са били значимо свързани с инхибин B. И в моделите AMH, и в инхибин В, ние също тествахме взаимодействието между AFC и ИТМ и не са открили статистическа значимост. И накрая, моделите AMH и инхибин В, с изключение на субекта на тамоксифен, не показаха промяна в връзката между всеки хормон и ИТМ.

Дискусия

Общата цел на това проучване е да се изследва дали мерките за яйчников резерв се различават при жени със затлъстяване и нормално тегло в късна репродуктивна възраст. По-конкретно, проведохме цялостна оценка на мерките за овариален резерв, включително както серумни, така и ултразвукови мерки. Предположихме, че всички мерки за яйчников резерв ще бъдат повлияни от размера на тялото. Установихме, че средните нива на AMH са значително по-ниски при жени със затлъстяване в сравнение с жени с нормално тегло, но други хормонални мерки и ултразвукови мерки не се различават в зависимост от размера на тялото 16, 17. Доколкото ни е известно, това проучване е първото, което изследва броя на антралните фоликули и размера на тялото при жени в късна репродуктивна възраст. Тези открития не подкрепят схващането, че яйчниковият резерв е нарушен при жени със затлъстяване.

Въпреки че AFC е малко по-нисък и обемът на яйчниците изглежда клинично по-голям при лица със затлъстяване в сравнение с лица с нормално тегло, разликите не са статистически значими. Като се има предвид малък размер на пробата, средният обем на яйчниците може да бъде повлиян от наличието на извънредни стойности, както се доказва от широки интервали на доверие. Подобни пропорции в групите са имали кисти на яйчниците и следователно наличието на кисти не е объркало връзката. Тъй като повечето кисти на яйчниците бяха измерени в две измерения, не успяхме да извадим обема на кистата на яйчниците от общия обем на яйчниците за по-подробен анализ. Тъй като обаче няколко обема бяха засегнати от големи кисти, изваждането на обемите на кистите вероятно би довело до повече подобни обеми на яйчниците между двете групи тегло.

Нашето изследване на AFC с други хормонални измервания на яйчниковия резерв показа, че AFC има значителна, положителна връзка с AMH. AFC обаче не е свързан с инхибин В. Това откритие предполага, че и AFC, и AMH отразяват набора от ранни, независими от гонадотропин фоликули. За разлика от това, инхибин В се секретира от зависими от гонадотропин, вербувани фоликули и може да бъде по-малко последователна мярка за резерва на яйчниковия резерв.

Взети заедно, тези резултати показват, че намаленият яйчников резерв не е пряката причина за по-нисък AMH при затлъстели, редовно колоездещи жени в късна репродуктивна възраст. В публикуваните данни измерванията на серума и яйчниците за намален яйчников резерв не показват постоянни промени с размера на тялото 17, 26 - 28. Едно от обясненията за тази липса на последователност е, че тези мерки не са идеални сурогати на яйчниковия резерв. Алтернативно, размерът на тялото може да промени производството на хормони на нивото на яйчника, да увеличи секвестрацията или елиминирането на серумните хормони 23-25. Например наблюдението, че адипонектинът модулира яйчниковата стероидогенеза заедно с инсулин и гонадотропини, дава косвени доказателства, че затлъстяването променя хормоналния синтез на яйчниците 25 .

Изследваните субекти са имали няколко съпътстващи заболявания, представителни за жените в тази възрастова група. Включвайки тези теми, нашите открития са потенциално по-обобщими. Един субект е имал анамнеза за рак на гърдата и е бил на тамоксифен. Поради потенциалния ефект на тамоксифен върху хормоналните измервания на яйчниковия резерв, анализите бяха повторени, като се изключи тази тема 31. Не са наблюдавани значителни отклонения от нашите докладвани резултати.

И накрая, въпреки че това пилотно проучване имаше малък брой, ние бяхме достатъчно мощни за нашия резултат, който ни интересува. Тъй като взехме проби от ИТМ, разликата в демографските данни, като тютюнопушене и раса, възникна случайно. Въпреки това, връзката на ИТМ с AMH продължи, когато се приспособихме към тези потенциални смутители, индикация, че нашите констатации са стабилни. За съжаление, докато средните нива на инхибин В изглеждаха по-ниски при пациенти със затлъстяване, отколкото при пациенти с нормално тегло след корекция, връзката вече не беше статистически значима в тази ограничена проба.

В заключение представяме първия доклад за връзката между размера на тялото и броя на антралните фоликули на яйчниците. Докато някои хормонални мерки като AMH са намалени при жени със затлъстяване, ултразвуковите мерки на яйчниковия резерв не се различават в зависимост от размера на тялото. Следователно не изглежда, че затлъстелите жени са намалили яйчниковия резерв в сравнение с жените с нормално тегло. Тези находки могат да бъдат функция на различен хормонален метаболизъм, секвестрация или клирънс при затлъстели жени. Оправдани са по-нататъшни проучвания на механизмите, лежащи в основата на тези наблюдения. Важно е, че като се има предвид засиленото използване на тези хормонални мерки в клиничната практика, клиницистите трябва да са наясно, че нивата могат да се променят при жени със затлъстяване. Серумните измервания на яйчниковия резерв, особено Inhibin B и AMH, трябва да се тълкуват с повишено внимание при тези жени.

Благодарности

Благодарим на д-р Шив Капур от Центъра за клинични и транслационни изследвания на Университета в Пенсилвания за всички хормонални анализи.

Финансова подкрепа: NIH: RO1-AG-12745, Репродуктивна епидемиология T32 грант Университет на Пенсилвания CTRC: RR 024134