Рак, свързан със затлъстяването: предстоящата епидемия

предстоящата

Ajit Venniyoor
Национален онкологичен център, Кралската болница, Маскат, Султанат Оман

Дата на подаване31 март 2020 г.
Дата на решението03-април-2020
Дата на приемане26-май-2020
Дата на публикуване в мрежата27 юни 2020 г.

Адрес за кореспонденция:
Д-р Ajit Venniyoor
Национален онкологичен център, Кралската болница, пощенска кутия 1331, Seeb, Пощенски код 111, Маскат
Султанат на Оман

Източник на подкрепа: Нито един, Конфликт на интереси: Нито един

DOI: 10.4103/ijmpo.ijmpo_117_20

Светът е в плен на пандемията на затлъстяването, с утрояване на процента на затлъстяване от 1975 г .; прогнозира се, че една трета от хората на Земята ще затлъстяват до 2025 г. Смята се, че здравните последици от затлъстяването са свързани предимно с кардиометаболитни нарушения като диабет и сърдечно-съдови заболявания. По-малко добре се оценява, че затлъстяването е свързано с поне 13 различни ракови заболявания и в бъдеще (с нарастващ контрол върху злоупотребата с тютюн и инфекциите), затлъстяването ще бъде основната причина за раковите заболявания. Въпреки че това е област на активни изследвания, има големи пропуски в дефиницията на това какво е рак, свързан със затлъстяването (ORC) и по-важното, какви са основните механизми. До известна степен това се дължи на противоречията относно това какво представлява „нездравословно затлъстяване“, което е свързано допълнително с причините за затлъстяването. Този разказ разглежда причините и измерването на затлъстяването, видовете рак, свързани със затлъстяването, и възможните механизми. Информацията има широки последици, вариращи от превенция, скрининг, прогноза и терапевтични стратегии. Раковите заболявания, свързани със затлъстяването, трябва да бъдат област на първостепенни изследвания. Онколозите могат да допринесат чрез разпространяване на осведомеността и въвеждане на мерки за управление на отделните пациенти, които се грижат за тях.

Ключови думи: Модел на въглехидрати-инсулин, чревен микробиом, хиперинсулинемия, затлъстяване, рак, свързан със затлъстяването, саркопенично затлъстяване


Как да цитирам тази статия:
Venniyoor A. Ракови заболявания, свързани със затлъстяването: предстоящата епидемия. Индийски J Med Paediatr Oncol 2020; 41: 328-34

Как да цитирам този URL:
Venniyoor A. Ракови заболявания, свързани със затлъстяването: предстоящата епидемия. Indian J Med Paediatr Oncol [сериен онлайн] 2020 [цитирано 2020 12 декември]; 41: 328-34. Достъпно от: https://www.ijmpo.org/text.asp?2020/41/3/328/288068

Светът на затлъстяването се разглежда през обектива на кардиометаболитни нарушения. По-малко добре се оценява, че затлъстяването носи значителен риск от специфичен вид рак и че затлъстяването ще бъде водещата причина за рак през следващите години.

Светът е изправен пред пандемия на затлъстяването. Световната здравна организация изчислява, че нивата на затлъстяване по света са се утроили от 1975 г. насам, а през 2016 г. над 1,9 милиарда възрастни са с наднормено тегло и над 650 милиона са със затлъстяване. Регионът в Персийския залив е особено засегнат от тази епидемия, като приблизително 30% –40% от населението е с наднормено тегло или затлъстяване. Въз основа на данните от 2016 г. Световната книга с факти на ЦРУ идентифицира, че Кувейт е „най-дебелата“ държава в Персийския залив с почти 40% от населението със затлъстяване; Оман с 27% има най-нисък процент на затлъстели възрастни в ССЗ (класиран на 29-то място в световен мащаб).

Кардиометаболитните рискове, свързани със затлъстяването, като захарен диабет тип 2 (T2DM), хипертония, затлъстяване на черния дроб (неалкохолна мастна чернодробна болест [NAFLD]), хипертония и коронарна артериална болест са добре известни. По-малко добре се оценява, че затлъстяването увеличава риска от няколко вида рак.

Смята се, че 9% от раковата тежест в Северна Америка, Европа и Близкия изток през 2013 г. е свързана със затлъстяването. [1] Менделеевите рандомизационни проучвания поставят риска от рак, свързан със затлъстяването, дори по-висок. [2] Това разпространение вероятно е нараснало оттогава, особено след контролиране на конкурентни причини за рак като пушене и инфекция. През 2015 г. тютюнопушенето допринесе за най-големия дял от случаите на рак в Обединеното кралство, последвано от наднормено тегло/затлъстяване, съответно 15,1% и 6,3%. [3] Раковите заболявания, свързани със затлъстяването, представляват близо 43,5% от общите преки разходи за грижа за рака, изчислени на 35,9 млрд. Долара само през 2015 г. само в САЩ. [4] Тенденцията към увеличаване на затлъстяването е по-силно изразена в Саудитска Арабия, отколкото в Индия. Това доведе до непропорционално по-високо ниво на ORC в Саудитска Арабия (4% –9%) в сравнение с по-скромните 0,2% –1,2% в Индия. [1]

Повишаването на детското затлъстяване предизвиква сериозно безпокойство, тъй като прехвърля тежестта на рака към по-младите възрастови групи. [5] В допълнение, наднорменото тегло преди 40-годишна възраст увеличава рисковете от различни ORC с 15%. Изследването от Берген (Норвегия) показва повишен риск от рак на ендометриума (със 70%), рак на бъбреците при мъжете (с 58%) и рак на дебелото черво при мъжете (с 29%). [6]

Стандартният метод за количествено определяне на затлъстяването е чрез индекса на телесна маса (ИТМ) (известен също като индекса на Quetelet), който е тегло (в килограми), разделено на височината (в метри) на квадрат. Здравословният ИТМ е определен като стойност между 18 и 25; наднорменото тегло е повече от 25, а затлъстяването е повече от 30. Въпреки че е удобен метод за измерване, този индекс страда от сериозни недостатъци. Този индекс не може например да прави разлика между мазнини и слаби килограми. Мускулест мъж ще бъде класифициран като наднормено тегло или по-лошо (например, Дуейн Джонсън [Скалата], който е висок 188 см и тежи около 119 кг, има ИТМ 33 и явно е затлъстял по тези критерии). Отново, част от населението, което очевидно е затлъстело от ИТМ, остава здраво (MHO или метаболитно здраво затлъстяване); [9], [10] това изглежда е свързано с разпределението на телесните мазнини. Крушовидно (гинекоидно) тяло с глутеофеморално разпределение на мазнините (и ниско съотношение талия-ханш (WHR)) е по-здравословно от формата на ябълка (android) с мазнини, съхранявани във висцералната мастна тъкан (ДДС). Тази разлика в разпределението на мазнините между мъжете и жените се дължи на половите хормони и аз вярвам, че това е свързано с еволюционната необходимост да се остави място в коремната кухина при жените за растящия плод.

Хиперинсулинемия

Високите нива на инсулин предшестват метаболитния синдром с поне десетилетие. Съвременният човек има относително високи нива на инсулин, отчасти в отговор на високо рафинирана диета с въглехидрати и преработени храни и отчасти поради тенденцията да закусва между храненията. [30] Инсулинът е едновременно анаболен (водещ до съхранение на мазнини) и пролиферативен (стимулиращ поне два пътища, за които е известно, че участват в канцерогенезата - PI3K/AKT/mTOR път и MAPK път). [31] Еднонуклеотидните полиморфизми (SNP) в гена на инсулиновия рецептор са свързани с ORC. [32] Японско проучване показа, че HI е независимо свързан с по-висок риск от рак, независимо от ИТМ. [33] Храните с високо съдържание на гликемичен индекс са замесени в някои видове ORC. [34] Други хормони, освобождавани от мастна тъкан като лептин [35] и адипонектин, също са замесени. [36] Свръхекспресията на стомашния лептин е свързана с рак на стомаха. [37] По-нови инкриминирани кандидати включват протеин, свързващ мастна мастна киселина (A-FBP) при рак на гърдата. [38]

Хронично възпаление

Хроничното възпаление и антигенните стимули, независимо дали се дължат на автоимунни нарушения или инфекция, са свързани с рак. Около 10% –15% от раковите заболявания се дължат на инфекции. Хроничните инфекции от вируси и бактерии са свързани с лимфоми и рак на стомашно-чревния тракт; автоимунните нарушения на щитовидната жлеза и стомашно-чревния тракт (цьолиакия, улцерозен колит) също са известни рискови фактори. Затлъстяването е възпалително състояние; смята се, че излишното съхранение на мазнини води до разкъсване на адипоцитите, което води до инфилтрация от имунни клетки и секреция на цитокини като интерлевкин-6 и фактор на туморна некроза и води до хронично нискостепенно възпаление. [39] Смята се, че метаболитните и възпалителни промени, свързани с микросредата на затлъстелите мастни тъкани, допринасят за развитието и развитието на рака. [40] Възпалението, свързано със затлъстяването, също може да доведе до увреждане на ДНК и по този начин рак. [41]

Чревен микробиом

Влиянието на чревните организми върху затлъстяването („обезогенни бактерии“) и върху имунитета е въпрос на текущи изследвания. [42] Затлъстелите хора са променили чревните бактерии, което е свързано с повишен риск от рак на стомашно-чревния тракт, като дебело черво, черен дроб и панкреас. [43], [44]

Затлъстяването е причина за значителна и нарастваща подгрупа от ракови заболявания и това има няколко последици.

Има достатъчно доказателства, че намаляването на теглото намалява риска от рак. [45] Това се вижда най-добре при пациенти с бариатрична хирургия, които се подлагат на значителна загуба на тегло и имат намален риск от различни видове рак, като този на гърдата, матката, [46] дебелото черво и дори рак на кожата. [47] Прекъсващото гладуване се предлага като друг метод за контрол на теглото и увеличаване на продължителността на живота; доказателствата при хората обаче са ограничени. Ролята на инсулина в ORCs беше спомената по-рано; блокирането на инсулиновия път е специфична възможност за лечение на ORC. Лекарства като церитиниб, алпелизиб, капивасертиб, еверолимус и рапамицин (рапалози), които блокират протеините по инсулиновия път, са ефективни противоракови лекарства; неизвестно е дали те са по-ефективни в ORC. Епидемиологичните проучвания показват, че метформинът може да има превантивна роля при ракови заболявания като HCF, свързан с NAFLD, но липсват клинични данни. Ясно е, че най-добрият превантивен метод е борбата с епидемията от затлъстяване, но това изисква дългосрочни решения със социална и правна воля за налагане на мерки като данъка върху захарта. Тези мерки са работили, например, за контрол на злоупотребата с тютюн и няма причина те да не работят за промяна на нездравословни диети. [48]

Популацията със затлъстяване представлява уникална възможност за скрининг за специфични видове рак със сигурност при по-висок добив. Пациентите с NAFLD имат не само по-висок риск от рак на черния дроб, но и от стомаха, панкреаса, матката и дебелото черво; [16] ракът на ендометриума и щитовидната жлеза са други ORC с висок добив, откриваеми чрез скрининг. Доказателствата, че HI е свързан с ORC [49], показват, че нивата на инсулин могат да бъдат полезни като скринингов инструмент; в това отношение трябва да се свърши много работа. От друга страна, затлъстяването може да направи процедурите за скрининг проблематични. При испанските жени приемът на калории над очакваните нива изглежда увеличава мамографската плътност, така че на всеки 20% увеличение на относителния енергиен прием, мамографската плътност се увеличава с 5%. [50]

Втори злокачествени новообразувания

Оцелелите от детски рак имат по-висок риск от втори рак, ако напълнеят; [51] това представлява предизвикателство, тъй като те са склонни към наддаване на тегло.

Като общо правило, затлъстяването предсказва по-лоша преживяемост от различни видове рак, дори в ранните етапи [52] и корелира с повече висцерални метастази. [53] Самата хипергликемия оказва отрицателно влияние върху оцеляването от рак на гърдата, черния дроб и дебелото черво. [54] Любопитното е, че някои пациенти с ORC имат по-добра преживяемост, което е наречено „парадокс на затлъстяването“. [55], [56], [57] Направени са няколко обяснения като по-добро хранене, ненадеждност на ИТМ и статистически въпроси като обратна причинно-следствена връзка и пристрастия на колайдера. [58] Съществува възможност затлъстяването да дава предимство на нискостепенните тумори с вградено предимство за оцеляване. [59] При рак на бъбречните клетки, променена микросреда на перитуморалната мастна тъкан се предлага като обяснение на този парадокс. [60]

Съображения за лечение

В допълнение към въздействието си върху хирургията (например следоперативни инфекции, анестетични усложнения) и радиацията (пострадиационна фиброза), затлъстяването влияе върху прилагането на химиотерапия. [61] Има тенденция да се ограничава дозата на химиотерапевтичното лекарство, което води до неоптимална доза и намалена преживяемост; насоките препоръчват пълна доза според действителното тегло на индивида. [62] Въпреки това, оцеляването може да бъде нарушено, тъй като метаболизмът на лекарствата може да е различен при затлъстелите. Например, адипоцитите са показали, че насърчават резистентност към доксорубицин чрез повишено регулиране на лекарствения изтичащ протеин MVP. [63] В допълнение, адипоцитите могат да отделят химиотерапевтични лекарства и да защитят раковите клетки. [64] Страничните ефекти могат да бъдат повече; кардиотоксичността на трастузумаб е повишена при пациенти със затлъстяване и дислипидемия. [65] Неотдавнашно проучване показа, че излишното затлъстяване, открито при обичайните сканирани компютърни томографии като по-голямо висцерално и интрамускулно отлагане на мазнини, е свързано с намалена относителна интензивност на дозата и по-лоша специфична преживяемост при рак на гърдата. [66] Парадоксално е, че ретроспективните проучвания показват, че имунотерапията може да работи по-добре при затлъстелите. [67]

Целенасочена терапия

Повишаването на регулацията на специфични гени, свързани с ORC, представлява уникална възможност за целенасочена терапия; В момента продължават проучванията с FASN [68] и FTO [69] инхибитори.

Саркопенично затлъстяване

Около 15% от затлъстелите хора имат ограничена мускулна маса (саркопенично затлъстяване) и това допълнително се влошава при пациенти с ракова кахексия. Саркопеничното затлъстяване дава по-лоши резултати при пациенти с рак, включително намалена преживяемост. [70] Саркопеничното затлъстяване не може да бъде открито чрез клиничен преглед, но стандартното изобразяване, направено рутинно като част от лечението на рак, може да се използва за конкретно измерване на мускулната маса и промяна на управлението. [71]

Светът, и особено страните от Персийския залив, е в плен на пандемия от затлъстяване. Нарушенията на метаболизма като NAFLD и T2DM се увеличават и ще струват на световната икономика милиарди долари. Що се отнася до рака, затлъстяването е новото тютюнопушене и изисква също толкова внимателни мерки за управление. Няколко подтипа на ракови заболявания ще се увеличат и ще повлияят на живота на мнозина, освен ако важността на ORC не бъде призната и активно управлявана. [72] Онколозите трябва да обсъдят с пациента значението на управлението на теглото като съществена част от лечението на рака и необходимостта от добър гликемичен контрол за по-добри резултати; това са мерки, които могат да бъдат приложени с минимални или никакви разходи. Споделеното решение относно управлението на теглото и гликемията и „рецепта за упражнения“ е добра клинична практика. За съжаление осъзнаването на връзката между затлъстяването и рака е ограничено и образованието, започвайки от училищно ниво, трябва да бъде важна мярка в бъдещите програми. [73] Изследванията върху молекулярните механизми на ORC са от решаващо значение. [74] Добре известно е, че индийците развиват кардиометаболитни усложнения на затлъстяването при много по-ниски нива на ИТМ (за които са предложени модифицирани критерии [75]); дали съществува подобен риск за ORC е потенциална област за изследване.