Хедър А. Пейн

университетски колеж в Лондон, болници, Лондон, Великобритания;

високорисков

Саймън Хюз

b Онкологичен отдел, Гайс и Сейнт Томас 'NHS Trust, Лондон, Великобритания;

c Департамент по образни науки, King's College London, Лондон, Великобритания

Резюме

Въведение

Има все повече доказателства, че когато мъжете на възраст ≥70 години са диагностицирани с локализиран рак на простатата, те имат по-голяма честота на високорискови заболявания в сравнение с по-младите си колеги [1–3]. Ракът на простатата с висок риск от органи може да бъде дефиниран като заболяване с някоя от следните характеристики при липса на лимфни възли или отдалечени метастази: степен по Gleason ≥8, специфичен за простатата антиген (PSA) ≥20 ng/mL или локално напреднал заболяване (T3a: туморът се простира през капсулата; T3b: туморът нахлува в семенните везикули; T4: туморът нахлува в съседни структури). Всички мъже с тази категория заболявания имат висок риск както от локално, така и от отдалечено прогресиране на заболяването и свързана с рак смърт [4, 5].

Albertsen et al. анализира ретроспективна кохорта от 767 мъже, лекувани консервативно за локализиран рак на простатата [4]. Резултатите демонстрират, че мъжете на възраст ≥70 години с високостепенна (Gleason 8–10) рак на простатата са имали почти 50% вероятност да умрат от заболяването си в рамките на 10 години от диагнозата. В условията на постпростатектомия, Epstein et al. демонстрира, че патологичният стадий на заболяването също е важен прогностичен фактор [5]. Десетгодишната преживяемост без прогресия е значително намалена при мъже с фокално (67,7%) или установено (58,4%) проникване на капсули в сравнение с локализирано заболяване Т1/Т2 (84,7%). От мъжете с инвазия на семенни везикули само 27% са без прогресия на 10 години и всички мъже с метастази в лимфните възли са прогресирали [6].

Въпреки голямата вероятност да умрат от заболяването си, значителен брой мъже на възраст ≥70 години с високорисков локализиран рак на простатата не получават лечебна терапия нито в САЩ [7], нито в Европа [8]. Това се дължи на погрешното убеждение, че по-възрастните мъже, диагностицирани с рак на простатата, са по-склонни да умрат от друга причина, отколкото от болестта си. Такова твърдение може да е валидно за по-възрастни мъже с нискорисков рак на простатата [4], но не се отнася за 70-годишен „годен“ мъж с високорисково заболяване, който има поне 18 допълнителни години живот [9] ]. Въпреки че не е възможно лекар да предскаже точната продължителност на живота на даден пациент, той може да бъде оценен чрез адекватна оценка на здравословното състояние, както е описано в последната статия на тази добавка „Коментар на Международното общество по гериатрия Онкологични насоки: Съвети на базата на доказателства за клиничните условия ”[10–12].

Решенията за лечение, независимо дали с лечебно намерение (напр. Лъчетерапия с андроген-депривационна терапия [ADT], първоначална радикална операция с подходяща адювантна терапия), или не лечебни (само ADT, бдително изчакване), трябва да се основават на агресивността на заболяването свързани съпътстващи заболявания, както и предпочитанията на индивида. Ефикасността и токсичността на възможностите за лечение трябва да бъдат балансирани с оглед на тези фактори. Следователно, използвайки модел на Марков, Alibhai et al. отбелязва, че лечебната терапия води до значително подобрена продължителност на живота и коригирана продължителност на живота при по-възрастни мъже с малко съпътстващи заболявания и умерено или слабо диференциран локализиран рак на простатата; по този начин авторите стигат до извода, че възрастта не трябва да бъде бариера за лечението в тази група [13]. Обратно, при мъже с добре диференцирани тумори и малко съпътстващи заболявания лечебната терапия удължава продължителността на живота, но не подобрява продължителността на живота, коригирана с качеството.

Първата част на тази статия ще опише възможностите за радикална терапия при високорисков рак на простатата със специален фокус върху възрастните възрастни, когато има такива. Трансперинеалната интерстициална брахитерапия няма да бъде обсъждана, тъй като този начин на лечение е ограничен до пациенти с нискорисков локализиран рак на простатата (cT1 – T2a, Gleason adical R adiotherapy for H igh -R isk P rostate C ancer

Преди десетилетие при ретроспективен анализ на 7 316 мъже с локализиран рак на простатата се съобщава, че мъжете на възраст ≥ 70 години с високорисков рак на простатата, лекувани само с лъчетерапия, имат обща смъртност при 10 години от 60%, от които 30% специфичен за рак на простатата [16]. Оттогава се наблюдава бърз напредък в технологията на лъчелечението, която позволява да се доставят по-високи и по-ефективни дози лъчетерапия без съпътстващо повишаване на токсичността. Тези техники включват модулирана по интензитет лъчетерапия (IMRT) и образна лъчетерапия (IGRT). IMRT строго ограничава областта на лъчетерапия с високи дози до целевия обем, като модифицира както формата, така и интензивността на лъчите за лъчетерапия по време на лечението, като по този начин свежда до минимум доставянето на клинично значима доза до околната нормална тъкан. IGRT позволява визуализация на целта преди всяко провеждане на лечение, което намалява шанса за географски пропуск и позволява използването на по-малки допълнителни граници на лечение около простатата, за да се отчетат незначителни промени в анатомията между леченията.

Ескалация на дозата

Важността на повишаването на дозата за подобрен контрол на високорисковия рак на простатата е доказана от няколко клинични проучвания. Холандско рандомизирано проучване за повишаване на дозата на 664 мъже с рак на простатата от T1b до T4 демонстрира значителна полза от освобождаването от неуспех на лечението (клинично или биохимично) с по-високи дози лъчение (5-годишна честота на свобода от неуспех [FFF] от 64 % с 78 Gy срещу 65% с 68 Gy) [17]. Ефектът е най-силно изразен при тези с високорисково заболяване.

През 2008 г. Kuban et al. докладва дългосрочните резултати от проучване за повишаване на дозата със средно проследяване от 8,7 години [18]. Пациентите (средна възраст, 69 години) със стадий на заболяване T1b до T3 бяха рандомизирани да получават 70 Gy или 78 Gy лъчетерапия с външен лъч (EBRT). Анализът показа, че общата честота на FFF за пациенти с високорисково заболяване отново е по-добра в рамото с по-висока доза (63% срещу 26%; p = .004). Най-голямата полза се наблюдава при пациенти с първоначален PSA> 10 ng/ml, където скоростта на FFF за 78 Gy е 78% в сравнение с 39% за 70 Gy.

Мета-анализ на обобщени данни от седем рандомизирани контролирани проучвания, сравняващи лъчетерапия с високи дози и лъчетерапия с конвенционални дози за рак на простатата, показва значително намаляване на честотата на биохимична недостатъчност при пациенти, лекувани с лъчетерапия с високи дози (p ide -E ffect R възпитание

Направени са подобрения за намаляване на страничните ефекти, свързани с лъчетерапията. Изследване при 843 мъже с локализиран рак на простатата оценява способността на конформната лъчетерапия (CFRT) да доставя по-високи дози радиация от стандартната доза конвенционален радикал EBRT [43]. Пациентите са рандомизирани да получават CFRT със стандартна доза или CFRT с ескалирана доза, и двете приложени с NADT. Спрямо стандартната доза, за ескалираната група коефициентът на риск (HR) за биохимична преживяемост без прогресия е 0.67 (95% доверителен интервал [CI]: 0.53–0.85; p = .0007), а HR за клинична прогресия - свободната преживяемост е била 0,69 (CI: 0,47–1,02; p = .064). Късна токсичност на червата се съобщава в рамките на 5 години след започване на лечението от 33% от ескалиралата и 24% от стандартната група. Тези данни показват, че CFRT с ескалирана доза с ADT подобрява резултатите от лечението, но е свързано с повишена честота на дългосрочни нежелани събития.

Няма докладвани рандомизирани проучвания, оценяващи ролята на IMRT в лечението на рак на простатата, но има богата информация от проучвания за планиране на лъчетерапия и ретроспективни прегледи [44, 45]. За пациентите, получаващи потенциално лечебно лечение, е важно да се имат предвид късните токсични ефекти и свързаните с лечението проблеми с качеството на живот. Проучванията за повишаване на дозата на лъчетерапия при рак на простатата показват, че той подобрява резултатите, свързани с лечението, но за сметка на късната токсичност (особено ректалната токсичност) [46]. Доказано е, че обратно планираното IMRT намалява дозата, доставяна на ректума и луковицата на пениса (лъчетерапия на простатата и семенните везикули), както и на червата и пикочния мехур (тазова лъчетерапия) [47]. Ретроспективните сравнения на IMRT с триизмерна конформна лъчетерапия се усложняват от факта, че IMRT има тенденция да се използва за лечение на по-големи обеми с по-високи дози. Съществуват обаче данни, които предполагат, че IMRT може да постигне намалена стомашно-чревна (GI) токсичност, поне еквивалентна генитоуринарна (GU) токсичност, а ефектите върху половата функция също могат да бъдат подобрени [48, 49].

Известно е, че движението на простатата по време на лъчетерапия, което се случва главно в резултат на промени в степента на ректално разтягане, влияе върху контрола на тумора [50]. Това движение обикновено се отчита чрез добавяне на допълнителен марж към простатата при планиране на лъчетерапията; полученият по-голям обем получава предписаната доза. За да се осъзнаят напълно потенциалните спестяващи токсичност ползи от IMRT, е важно да се сведе до минимум този допълнителен марж, доколкото е клинично безопасно да се направи това. Способността да се изобразява простатата преди всяко лечение (CT с конус лъч или използване на фидуциални маркери) би позволила този марж да бъде намален, тъй като пациентът може да бъде преместен, за да се гарантира, че простатата е в полето за лечение преди всяка фракция.

Хипофракционираните схеми за лъчетерапия са създадени, за да използват факта, че ракът на простатата може да има по-висока чувствителност към фракциониране на дозата на лъчетерапия, отколкото близките тъкани (ректум, пикочен мехур, уретра) [51]. Настоящият препоръчан график за лъчетерапия на рак на простатата във Великобритания включва 37 дневни фракции от 2 Gy (от понеделник до петък) до общо 74 Gy [51]. За някои възрастни мъже може да бъде предизвикателство да посещават толкова много посещения и доставянето на по-висока доза при намален брой фракции (19 или 20) може да бъде по-удобно за тази възрастова група, особено ако ефикасността и късната токсичност са непроменени. Ретроспективните анализи на две големи бази данни за пациенти подкрепят тази концепция [52, 53]. Понастоящем се провежда голямо рандомизирано проучване (конвенционално или хипофракционирано с висока доза модулирана интензивност лъчетерапия при рак на простатата [CHHiP]), сравняващо конвенционално с хипофракционирано IMRT с висока доза при пациенти с локализиран рак на простатата (средна възраст 68 години) Великобритания [51].

Мултицентровото проучване на CHHiP рандомизира мъже с локализиран рак на простатата, за да получат конвенционална или хипофракционирана модулирана с висока доза интензивност лъчетерапия с 3–6 месеца ADT [51]. Пациентите в конвенционалната група за лъчетерапия са получили 2-Gy терапии до общо 74 Gy, а двете хипофракционирани групи са получили 3-Gy терапии до общо 57 Gy или 60 Gy. Предварителните резултати за безопасност предполагат, че хипофракционираната терапия се понася също толкова добре, колкото конвенционално фракционираната лъчетерапия. При средно проследяване от 50,5 месеца, 4,3% от групата с 74-Gy конвенционална доза са имали токсичност за червата от степен 2 или по-лоша по скалата RTOG, както и 3,6% от групата с 60-Gy и 1,4% от 57 -Гей група. Токсичност на пикочния мехур степен ≥2 е докладвана от 2,2% от групата 74-Gy, 2,2% от групата 60-Gy и никой от групата 57-Gy. Необходимо е по-продължително проследяване, за да се потвърдят тези резултати, тъй като проучването RTOG 94–06 за повишаване на дозата на конформната лъчетерапия идентифицира за медиана от 6,1 години увеличение на късната токсичност от степен 2 или по-висока, свързано с малкото увеличение на фракцията размер от 1,8 Gy до 2,0 Gy [54].

Въздействие на коморбидността

Коморбидността е силен предиктор за смъртността (не е специфична за рак на простатата) сред мъжете с рак на простатата с неблагоприятен риск. Рандомизирано контролирано проучване за оценка на ADT плюс лъчетерапия или само лъчетерапия при пациенти със средна възраст 72,5 години с рак на простатата също изследва взаимодействието между нивото на коморбидност и смъртността от всички причини при тези пациенти [55]. По-голямата част от пациентите във всяка лекувана група са имали оценка по Gleason 7–10 (71% от пациентите в комбинираната група и 74% от тези в групата на монотерапия). Данните показват увеличение на смъртността от всички причини в групата за лъчетерапия в сравнение с тези, получаващи ADT плюс лъчетерапия. Този повишен риск при смъртност от всички причини обаче е значителен само за мъже от групата за лъчетерапия, които нямат или имат минимална коморбидност. При мъжете с умерена или тежка коморбидност рискът от смъртност от всички причини е сходен при лекуваните групи (Фиг. 1).