Фарида Бенхаду

1 Дерматологичен отдел, болница Erasme, Université Libre de Bruxelles, Route de Lennik 808, Anderlecht, 1070 Брюксел, Белгия

чревната микробиота

Дилън Минтоф

2 Дерматологично отделение, болница „Сър Пол Бофа“, 1491 г. Флориана, Малта; [email protected]

Бенджамин Шнеберт

3 Медицински факултет, Université Libre de Bruxelles, 1070 Брюксел, Белгия; eb.ca.blu@ebenhcsb

Hok Bing Thio

4 Дерматологичен отдел, Медицински център „Еразъм“, 3000 Ротердам, Холандия; [email protected]

Резюме

Контекст: Последните постижения подчертаха решаващата роля на микробиотата в патофизиологията на хроничните възпалителни заболявания, както и нейното въздействие върху ефикасността на терапевтичните агенти. Псориазисът е хронично, многофакторно възпалително кожно разстройство, което има микробиота, различна от здравата, незасегната кожа. Цел: Чрез обширен преглед на литературата имаме за цел да обсъдим микробиотата на кожата и червата и да предефинираме тяхната роля в патогенезата на псориазиса. Заключения: За съжаление, пряката връзка между кожната микробиота и патогенезата на псориазиса остава ясно установена. Освен подобряване на хода на псориазис, селективната модулация на микробиотата може да увеличи ефикасността на медицинските лечения, както и да отслаби техните странични ефекти.

1. Въведение

Въпреки че псориазисът е едно от най-изследваните имуно-медиирани възпалителни кожни заболявания, неговата патогенеза все още не е напълно изяснена [1,2]. Псориазисът е резултат от взаимодействието между предразполагащи генетични фактори и влиянието на външни тригери [3]. Кожната кожна микробиота играе решаваща роля за поддържането на целостта на кожата и функционира като критично изложена бариера [4]. Изследванията показват, че съставът на кожната микробиота е свързан с много дерматологични заболявания, включително, но не само, псориазис, атопичен дерматит и акне вулгарис [5,6].

Корелацията на чревната микробиота с имуно-медиираните заболявания е насочила вниманието към патогенната роля на микробиотата. Проучванията за профилиране наскоро идентифицираха характерни промени в чревната микробиота, които са свързани с патогенезата на възпалителни заболявания на червата (IBD), засилвайки хипотезата, че IBD е резултат от променено взаимодействие между чревните микроби и имунната система на лигавицата [7,8]. Интересното е, че чревната микробиота е в състояние да повлияе на екстраколоничните места, като кожата, ставите, белите дробове, черния дроб и нервната и сърдечно-съдовата системи.

Клиничното значение на взаимодействието между микробиотата и имунната система е от голямо влияние и може да даде нова представа за патогенезата на хроничните възпалителни кожни заболявания и да позволи развитието на терапевтични възможности, насочени към микробиота. Този преглед ще насочи вниманието към връзката на микробиотите с кожни заболявания, с особен акцент върху псориазиса.

2. Състав на здравословната човешка микробиота на кожата и червата

Тесната връзка между кожата и микробиотата е оценена системно. Микроскопичните бактерии, гъбички и вируси обитават суровата, кисела среда на кожата. Нехомогенността на здравата микробиота е не само физическа (с отчетлива микробиота между суха, влажна и богата на апокрини кожа), но и временна (като някои организми се считат за пребиваващи, а други се считат за преходни) [8]. Човешката микробиота играе ключова роля в различни аспекти на заболяването, вариращи от неговата патогенеза до отговора на лечението.

Достъпността на независими от културата техники като ДНК и рибозомно РНК секвениране (16S и 18S) улесни откриването, класификацията и асоциирането на специфични видове компоненти на човешката флора със специфични заболявания [9]. Най-общо четири бактериални фила доминират в здравата кожна микробиота, а именно Actinobacteria, Firmicutes, Proteobacteria и Bacteroidetes, от които родовете Corynebacterium, Propionibacterium и Staphylococcus са най-разпространени [8]. Зависимите от домакина фактори, които имат пряко влияние върху вариацията на кожната микробиота, включват нейната физиология, външна среда, имунна система, начин на живот и основните медицински състояния [10].

Броят на организмите, съставляващи чревната микробиота, надхвърля десет пъти общата популация на човешки приемни клетки [11]. Този орган в органа, подобно на кожата, се характеризира с разнообразна гама от микроорганизми в здраво състояние [12,13].

3. Дисбиоза на кожната микробиота

Сложната връзка между микробиотата и гостоприемника започва при раждането, тъй като коменсалите на тазовото дъно се предават вертикално по време на раждането и по време на кърмене чрез богата на микроби коластра. Смята се, че една незряла новородена имунна система, която все още не може да има пълен имунен отговор, позволява симбиотична връзка между микробиотата. Това се доказва от различния начин, по който новородените вродени клетки реагират на микробни лиганди, като имат атенюиран възпалителен отговор в сравнение с възрастни клетки [14].

Комуникацията между гостоприемника и коменсала е възможна чрез асоциирани с микроби молекулярни модели (MAMPs). Конвенционалната мъдрост, че имунната система разпознава чуждото от вроденото и впоследствие активира целенасочен отговор към себе си, е оспорена, тъй като не се предизвиква имунен отговор към коменсални MAMPs на кожата и лигавицата, въпреки непрекъснатото взаимодействие на MAMPs със специфични рецептори за разпознаване на модели (PRRs) ), за които традиционно е известно, че разпознават микробни лиганди и инициират имунен отговор [15].

Чрез такава комуникация коменсалната микробиота може да повлияе на развитието на постнаталната имунна система на гостоприемниците [14].

Допълнителни физически бариери, като епителния клетъчен слой (с непрекъснатата му секреция на IgA) и бокаловите клетки, произвеждащи слуз, изолират микробиотата от директен контакт с лигавичния слой, но в същото време й позволяват да упражнява локални и системни ефекти [ 16].

Дисбиозата се превърна в основен фокус на изследванията в патофизиологията на свързани с микробиота хронични възпалителни заболявания като възпалително заболяване на червата [17]. Описана като дисбаланс между микробиотата и нейния гостоприемник, дисбиозата може да се счита за форма на нарушена хомеостаза, при която микробиотата се измества към по-малко сложен, по-малко разнообразен патологичен спектър [18]. Спусъкът, който причинява преминаването от симбиоза към дисбиоза, все още не е изяснен напълно, но е предложена генетична основа [17].

Описан като дисбаланс между увреждащите окислителни свободни радикали и защитни антиоксиданти [19], оксидативният стрес е отражение на чревната дисбиоза и механизъм, който предразполага към патология. Реактивните кислородни видове (ROS) са идентифицирани като връзка между променена микробиота и болест. Предполага се, че дисбиотичната микробиота увеличава производството на азотен оксид (NO) и синтази на азотен оксид (NOS) като възпалителен отговор, които впоследствие увреждат ДНК системите за възстановяване и причиняват дисфункция на клетъчната мембрана [18]. Това се демонстрира от производството на ефекторния протеин EspF от ентеропатогенна Escherichia coli, което води до понижаване на регулацията на възстановяващите протеини за възстановяване на ДНК на гостоприемника, предразполагащи към канцерогенеза [20].

По този начин разбирането на последиците от дисбиозата върху болестта може да доведе до разработването на нови целеви терапии.

4. Микробиота и псориазис

Изследването на ролята на микроорганизмите в патофизиологията на кожните заболявания датира от първата половина на 20-ти век, където е изследвана възможна връзка между коменсалните назофарингеални стрептококи и псориазиса [21,22]. По това време не бяха установени конкретни доказателства, свързващи и двете условия; по-късно обаче работа на Norrlind et al. успешно корелиран стрептококов фарингит (както се доказва от култивиране на фарингеален тампон и серология) с гутатен псориазис, както и обостряния на стабилен хроничен плакатен псориазис [23,24].

4.1. Ролята на бактериите при псориазис

Оборудван със знанието за ролята на Т-клетките в етиологията на псориазиса, се търси липсващата връзка между стрептококова инфекция и нестабилен/гутатен псориазис [25]. М протеини, открити в бета-хемолитични стрептококи от група А, С и G, са замесени, тъй като влошаването на хроничния плакатен псориазис е свързано само с тези бактерии, даващи М-протеин [26]. Предполага се, че М протеините могат да имитират кератинови детерминанти с последващо псориатично активиране на Т-клетките [26,27]. Тази теория се обосновава с факта, че взаимодействието между колаген от тип IV и α1β1 интегрин, открито изключително върху епидермални псориатични Т-клетки, води до разширяване на това подмножество клетки и евентуална проява на псориазис [28]. Активирането на Т-клетките при гутатен псориазис също е под влиянието на антигени като стрептококов пиогенен токсин А и В, както и пептидогликан [29,30,31].

Изглежда ясно, че кожната микробиота може да има роля в патогенезата на хроничния плакатен псориазис. Corynebacterium, Propionibacterium, Staphylococcus и Streptococcus са определени като основните бактериални родове. Най-разпространени са различни „cutaneo-типове“ като „свързани с протеобактерии“, „свързани с Firmicutes“ и „свързани с актинобактерии“ [32]. Използвайки техники за некултивиране, Firmicutes е установено, че е най-разпространеният вид бактерии в псориатичната кожа с увреждане, докато Actinobacteria е значително по-слабо представена при псориатични кожни лезии в сравнение със здрава и нелезирана кожа [33,34].

4.2. Ролята на гъбите при псориазис

Гъбите споделят светлината на прожекторите с бактериите във възможната микробиологична връзка между псориазис и микробиота. През 80-те години суспензии от фрагменти от Malassezia ovalis, приложени върху незасегнатата кожа на пациенти, страдащи от псориазис, индуцират образуването на псориатични плаки при всичките 10 тествани пациенти [35]. Такива псориазиформни реакции към Malassezia се наблюдават и след непрякото отлагане на гъбичките от скалпа върху кожата на пациенти с псориазис. В този случай серията псориатични лезии отговаря на едноседмичен курс на перорална противогъбична терапия [36]. Повишената концентрация на дрожди Malassezia в кожата с увреждания също е свързана с обостряне на псориазис [37].

Ролята на Malassezia при псориазис може да се дължи на способността му да регулира експресията на туморния растежен фактор -β1, интегриновата верига и HSP70, като по този начин насърчава миграцията на имунни клетки и хиперпролиферацията на кератиноцити при пациенти с псориазис [38,39]. Хуморалният отговор на пациенти с псориазис към Malassezia furfur е свързан с по-висок IgG и по-нисък IgM в сравнение със здрави индивиди [40,41].

Както при бактериалната микробиота, некултурните методи са заменили културните методи за откриване на модели на Malassezia в псориатична и непсориатична кожа [42,43,44,45,46]. Изследванията, основани на култура и некултура, дадоха конгруентни резултати, като M. restricta е най-често идентифицираният вид Malassezia.

Въпреки постоянните открития, идентифицирането на гъбичките не може да се използва като маркер за разграничаване на псориатичната от незасегнатата кожа и псориатичната от здравата кожа.

5. Влиянието на кожната микробиота и съпътстващите заболявания

Псориатичният артрит засяга до 30% от пациентите с псориазис, причинявайки значителна заболеваемост от симптоми, пряко свързани със състоянието, както и съпътстващи заболявания, като сърдечно-съдови заболявания, което е по-разпространено при пациенти с псориатичен артрит [47,48]. Въпреки вероятната връзка между псориатичния артрит и кожната микробиота, понастоящем няма доказателства, установяващи пряка връзка между двете състояния [49].

Гъбите също са замесени в патофизиологията на коморбидния псориазис на ноктите, който е по-разпространен при пациенти с псориатичен артрит [49]. Асоциацията е направена след клинично подобрение на псориазис на ноктите, след като засегнатите пациенти са лекувани с перорален противогъбичен препарат [50].

В момента повечето изследвания са насочени към ролята на микробиотата на червата (а не на кожата) в патогенезата на възпалителния артрит [51].

6. Кожната микробиота регулира ефикасността на лечението

6.1. Конвенционалните терапевтични възможности за псориазис могат да модулират състава на кожната микробиота

Ако кожната микробиота има роля в патогенезата на псориазис, тогава човек би бил склонен да попита дали може да се манипулира с терапевтична цел и дали нейната устойчивост има последици за ефективността на псориатичното лечение.

Мартин и сътр. демонстрира, че клиничното подобрение на псориатичните плаки след балнеолечение е свързано с промяна на увредената микробиота на кожата, така че тя става по-близка до тази на незасегнатата кожа след терапия [52].

Освен това, скорошно проучване на Darlenski et al. дава представа за това как подобрението на псориатичните плаки след лечение с ултравиолетова ултравиолетова радиация (NB-UVB), конвенционална системна терапия за лечение на псориазис, е свързано с подобрение на предишния алудиран системен параметър за оксидативен стрес ROS, както и други, като малондиалдехид (MDA) и аскорбилови радикали. Авторите заключават, че подобряването на параметрите на оксидативния стрес е пряко отражение на подобряването на активността на заболяването [19]. Вече е доказано, че лечението с NB-UVB причинява значителни промени в кожната микробиота [53]. Би било интересно да се изследва връзката между клиничното подобрение на псориазиса, промяната в микробиотата на кожата и системните параметри на оксидативен стрес след терапия с NB-UVB.

6.2. Модифициране на чревната микробиота като терапевтична възможност при псориазис

Манипулацията на чревната микробиота или чрез нейното селективно увеличаване чрез въвеждане на живи организми (пробиотик) или чрез положително изкривяване на растежа чрез прилагането на несмилаеми въглехидрати (пребиотик) е отдавна установена.

Обещаващи резултати са постигнати с използването на пре- и пробиотици при атопичен дерматит, акне и зарастване на рани [54]. Пред- и пробиотиците упражняват имуномодулиращо въздействие върху кожата и могат да засилят нейната бариерна функция чрез намаляване на бактериалното натоварване на кожата, както и противопоставяне на агресивните коменсали [54,55]. Такива резултати допълнително консолидират идеята за пряка връзка между микробиотата на червата и кожата и предполагат, че „изкуствената“ микробиота може да модулира „естествената“ микробиота за терапевтични цели. Изследванията, подкрепящи подобно твърдение, идват от анекдотични доказателства, документиращи положителен терапевтичен отговор на пустулозен псориазис към приложението на пробиотика Lactobacillus [55].

6.3. Взаимодействие на Microbiota с лечението

Кожната микробиота също взаимодейства на местно ниво с локално лечение при псориазис. Доказано е, че псориатична кожа, свързана с висока концентрация на Malassezia spp. е значително по-вероятно да се раздразни, когато се лекува с локален калципотриол, аналог на витамин D, използван като първа линия за локално лечение при псориазис [56,57]. В същото проучване дразненето на кожата на лицето и скалпа е значително по-ниско при пациенти, лекувани едновременно с перорален итраконазол; това обаче не подобрява ефикасността на лечението.

Локалният калципотриол сам по себе си може да повлияе на популацията на кожата на Malassezia чрез повишаване на регулирането на кателицидин, антимикробен пептид с активност срещу гъбичките [58,59].

Необходими са повече изследвания, за да се демонстрира дали установеното лечение на псориазис и кожната микробиота може да бъде хармонизирано, за да се постигне по-добър клиничен отговор и ако директно се променя микробиотата (като нова терапевтична цел), за да се приведе в съответствие с нормалния „кутанео тип“, както колкото е възможно има някакви терапевтични последици [33].

7. Диета и микробиота: Какво можем да научим от псориазис?

Червата и кожата са сложно свързани чрез това, което се нарича „ос на червата - кожа“ [60]. Огромна микробиота, превишаваща 10 14 микроба, насища извития лумен на човешкото черво [61]. Освен симбиотичната си връзка с червата на местно ниво, този орган в органа оказва и системно въздействие върху останалата част от тялото, включително кожата [62].

В условията на псориазис чревната микробиота изглежда значително променена, със значително намалено изобилие от Akkermansia muciniphilia в сравнение с контролите [63].

Що се отнася до връзката между червата и кожата, ролята на Lactobacillus е насочена. Чрез рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролно проучване, Gueniche et al. наблюдава, че пациентите, на които се прилага дневна перорална доза Lactobacillus paracasei NCC2461, показват намалена чувствителност на кожата, имат ускорено възстановяване на бариерната функция и са по-ефективни при запазването на овлажняващите кожата урея и натриев лактат [64].

Интересното е, че Chen et al. демонстрира, че мишките, хранени с Lactobacillus pentosus, са развили по-лека форма на индуциран от имиквимод псориазис в сравнение с мишки, хранени с контролен апарат [65]. Освен това е доказано, че мишките, хранени с Lactobacillus pentosus, са потискали свързани с псориазис провоспалителни и Th17 асоциирани цитокини, като TNF-α, IL-6, IL-23, IL-17A, IL-17F и IL -22 [66]. Пряката роля на Lactobacillus при пациенти с псориазис при хора все още трябва да бъде проучена.

Такива доказателства са от голямо клинично значение, тъй като помагат да се разбере как да се положи положително „балансът на микробиотата“. В контекста на псориазис често се популяризира ролята на диетата (често в съчетание с упражнения), поради способността й да модулира и подобрява псориатичните плаки на пациентите и ефикасността на лечението [67,68].

Подтикната от откриването на значително по-високи средни IgA анти-глиадинови антитела (AGA) в кохорта от 302 пациенти с псориазис в сравнение с референтна група, Michaëlsson et al. има за цел да оцени отговора на заболяването на безглутенова диета при пациенти с положителни AGA тестове [69,70].