Лука Фрулони, Франка Патрици, Лора Бернардони, Джорджо Кавалини

Катедра по хирургични и гастроентерологични науки, Университет във Верона, Верона, Италия

* Автор-кореспондент: Лука Фрулони
Cattedra di Gastroenterologia
Dipartimento di Scienze Chirurgiche e
Gastroenterologiche
Policlinico GB Rossi
Piazzale LA Scuro, 10
37134 Верона
Италия
Телефон: +39-045.807.4437
Факс: +39-045.820.5584
Електронна поща: [имейл защитен]

Ключови думи

Амилази/метаболизъм; Холангиопанкреатография, ендоскопска ретроградна; Диагностика; Хиперамилаземия/етиология; Липаза/метаболизъм; Магнитен резонанс

ВЪВЕДЕНИЕ

Повишаването на серумната концентрация на панкреатичните ензими (амилаза и липаза) обикновено е израз на възпалително или неопластично панкреатично заболяване. Въпреки това, повишаването на панкреатичните ензими, обикновено леко, може да бъде неспецифично явление без никакви клинични последици.

Голямото разпространение на дозата на серумните панкреатични ензими в клиничната практика, особено в спешните кабинети, води до голям брой пациенти с повишени серумни нива на амилаза и/или липаза без клинични данни за панкреатично заболяване [1, 2].

Това обикновено включва непрекъснато нарастващ брой инструментални и биохимични изследвания за изключване на панкреатични разстройства, с загуба на ресурси от гледна точка на разходите.

Този преглед набляга на биологичните механизми, стоящи зад тези серологични промени, възможните причини, клиничните последици и диагностичния подход.

Механизмът, лежащ в основата на панкреатичната хиперензимемия

Други тъкани могат да синтезират амилазите, но панкреасът и слюнчените жлези имат концентрации на амилаза, които са с няколко порядъка по-високи от тези в други тъкани [1, 7]. По същия начин серумните липази изглежда са предимно от панкреатичен произход, но други органи, включително стомаха, дванадесетопръстника, тънките черва, дебелото черво, сърцето, черния дроб и езика, могат да произвеждат липаза [7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ]. Концентрацията на липаза в панкреаса е 5000 пъти по-висока, отколкото в други тъкани [13, 14]. Повече от 99% от панкреатичната липаза се екскретира от апикалните полюси на ацинарните клетки в дукталната система на жлезата, докато по-малко от 1% дифузира от базиларния полюс на ацинарните клетки в лимфните и капилярите (екзогенно-ендогенната преграда) ) и впоследствие достига общия тираж [12].

Независимо от техния произход, около 25% от серумната амилаза и липаза се екскретират чрез бъбреците [12, 15], но амилазата се реабсорбира частично от бъбречната тубулна система [12, 16], докато реабсорбцията на липаза е почти пълна [17 ]. Смята се, че циркулиращите панкреатични ензими се отстраняват от ретикуло-ендотелната система в тялото и се предполага, че черният дроб е основен орган за отстраняване на амилаза [18, 19].

Повишените нива на панкреатичните ензими могат да бъдат вторични за дисбаланса между освобождаването на панкреаса и бъбречния клирънс [20], но също така се подозира, че увреждането на черния дроб играе роля в индуцирането на панкреатична хиперензимемия [21].

Повишаването на серумните панкреатични ензими може да е вторично по отношение на увеличеното отделяне на панкреатични ензими от панкреаса при възпалително или неопластично заболяване на панкреаса [22]. Патологичният механизъм вероятно е свързан с нарушаване на панкреатичните ацини или с промяна на нормалния процес на екзоцитоза, със секрецията на съдържанието на зимоген от базолатералната страна на ацинарните клетки [23]. Следователно панкреатичните ензими се освобождават в интерстициалното пространство и по-късно се реабсорбират директно или чрез лимфата в кръвния поток.

При липса на панкреатично заболяване, възможните причини за повишено освобождаване на ензими от панкреаса са запушване на панкреатичната система, обикновено леко или директно увреждане на ацинарните клетки, които и двете променят нормалния процес на екзоцитоза в ацинарните клетки (Фигура 1). Има доказателства, че обструктивен механизъм в панкреатичната дуктална система може да определи нарушение на нормалния процес на екзоцитоза в ацинарните клетки на панкреаса [6], което води до базолатерална миграция на зимогените и последващо изхвърляне на панкреатичните про-ензими в интерстициума. пространство (явление на изтичане) [24]. Този механизъм е демонстриран експериментално и постулиран за хиперензимемия след ендоскопски маневри върху папилата на Vater [25]. Експериментално, запушването на панкреатичния канал определя бързи промени в реакцията на ацинарните клетки на секреторни стимули (ацетилхолин и холецистокинин) и води до сложни патологични промени във вътреклетъчния Ca2 + -сигнален модел, предизвикващ преждевременно активиране на храносмилателния ензим [6].

панкреатична

Фигура 1. Патогенетични механизми и възможни причини за повишени серумни нива на панкреатичните ензими.

Анатомичните изменения на панкреатикобилиарната връзка са редки аномалии, които причиняват различни патологични състояния в жлъчните пътища и панкреаса и могат да бъдат свързани със серумна панкреатична хиперензимемия [26]. Панкреатикобилиарната неправилна връзка може да предизвика панкреатит или повишаване на серумните панкреатични ензими чрез индуциране на обструкция в канала на Wirsung или чрез определяне на рефлукс на жлъчката в панкреатичния канал чрез аномалната връзка [26].

Патогенезата на повишения на серумния панкреатичен ензим при метаболитни нарушения (диабетна кетоацидоза, ацидемия) остава неясна. Предполага се, че това е резултат от директно увреждане на панкреаса с изтичане на ензими от ацините и намален бъбречен клирънс [27, 28], но други автори предполагат възможна роля на ацидозата в панкреатичната и екстрапанкреатичната секреция на амилаза и липаза [ 29].

Хиперамилаземията може да бъде свързана с рак на белия дроб и яйчниците [30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40]. Предполага се, че причината може да е извънматочна продукция на панкреатични ензими от туморите, но някои автори също предполагат, че туморните клетки могат да причинят възпалителен отговор, водещ до значително отделяне на панкреатичните ензими, нормално произведени в тези тъкани в кръвта поток. Изглежда, че тази хипотеза се потвърждава от някои проучвания, които са документирали хиперамилаземия при немагнитни белодробни разстройства, включително белодробен инфаркт, „хероинов бял дроб“ и пневмония [38, 41, 42], както и не-злокачествено заболяване на яйчниците [43].

Някои автори предполагат, че при пациенти с дислипидемия, особено хипертриглицеридемия, но също и хиперхолестеролемия или и двете състояния, може да има натрупване на мазнини в ацинарната клетка на панкреаса, което нарушава екзоцитозата [44]. При чернодробни заболявания хиперензимемията може да е вторична спрямо увреждането на ацинарните клетки на панкреаса [21, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51], тъй като вирусите на хепатит В [52, 53] или С [54, 55] могат да бъдат открити в панкреаса, до нарушен клирънс на панкреатичните ензими от чернодробната ретикуло-ендотелна система при напреднали хронични чернодробни заболявания или цироза или до лекарства, използвани за изчистване на вируса [56].

Хиперрензимемията на панкреаса в серума може да бъде вторична по отношение на нарушен бъбречен клирънс, свързан с бъбречни заболявания, възпалителни [57, 58, 59, 60] или неопластични [61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68] (Фигура 1). При постоперативни пациенти причината за повишените серумни нива на панкреатичните ензими може да се дължи на намалена скорост на екскреция в урината, а не на директни увреждания на панкреаса, поне при сърдечно-съдови операции [69, 70].

При пациенти, които са претърпели чернодробна резекция, хиперамилаземията вероятно се причинява от портална конгестия [71] или от маневра на Pringle, използвана по време на хепатектомия [72]. Не можем обаче да изключим факта, че повишаването на серумните панкреатични ензими може също да бъде пряко свързано с чернодробна резекция и намален клирънс на панкреатичните ензими от чернодробната ретикулоендотелна система, както се предполага за напреднали чернодробни заболявания.

Повишаването на серумните нива на панкреатичните ензими обаче може да се дължи на наличието на макроензими, макроамилаза или макролипаза. Макроензимите [73, 74] са ензими с висока молекулна маса, които се образуват в серума чрез самополимеризация или чрез асоцииране с други протеини. Поради високата си молекулярна маса те избягват нормалната гломерулна филтрация и се натрупват в плазмата с по-дълъг серумен полуживот. В повечето случаи естеството на тези макроензими е асоциация с имуноглобулин (IgG или IgA). Повечето от серумните ензими, рутинно измервани в клиничната лаборатория, са описани в липидни агрегати или като проявяващи имуноглобулинови макроформи [75, 76, 77, 78]. Макроамилазата е ензимно активен комплекс, образуван както от слюнчени, така и от панкреатични амилази, свързани с имуноглобулин тип А (IgA) [79, 80, 81]. Комплексът може да се образува с капа или ламбда тип IgA и обикновено се филтрира много бавно от кръвта чрез бъбреците [80, 81]. Макролипазата е макромолекулна форма на свързана с имуноглобулин липаза (IgG и IgA) [82, 83], но други доклади показват връзка с алфа2-макроглобулин [84].

Фамилната асимптоматична хиперамилаземия е състояние, описано при членове на семейството, обхващащо повече от едно поколение, с модел на наследяване, съобразен с автозомно доминиращо състояние [85]. Причините за това рядко състояние все още са неясни, поради генетичен дефект очевидно се постулира.

Възможни причини за панкреатична хиперензимемия

При наличие на панкреатична хиперензимемия трябва да вземем предвид симптомите, съобщени от пациентите (Фигура 2). При наличие на болка от панкреатичен тип или други по-редки симптоми, специфични за панкреатични заболявания (т.е. малдигестиране или скорошно начало на диабет), трябва да помислим за диагнозата панкреатит (остър, хроничен) или рак на панкреаса (интрадуктална муцинопроизводство, аденокарцином, други), но други възможни коремни заболявания (стомашно-чревни, жлъчни, яйчникови или съдови) не могат да бъдат изключени (маса 1).

Фигура 2. Клинично значение на панкреатичната хиперензимемия.

При наличие на специфични симптоми трябва да проучим клиничната история на пациентите, за да оценим възможна връзка между повишаването на серумните панкреатични ензими и системно заболяване (Таблица 2).

При асимптоматични пациенти е необходима фамилна анамнеза за заболявания на панкреаса и хиперамилаземия, за да се вземе решение за диагностичната работа. При наличие на фамилни възпалителни или неопластични заболявания на панкреаса - особено ако те присъстват при роднини от първа степен и има допълнителни рискови фактори - се предлага задълбочено проучване. Напротив, наличието на високи нива на серумни панкреатични ензими при асимптоматични роднини предполага вероятна диагноза фамилна хиперензимемия.

Предишна диагноза на възпалително заболяване на панкреаса включва внимателно изследване на причината за панкреатита, по-специално дисфункция на сфинктера на Оди или евентуален рецидив на билиарна микролитиаза. Възможно е хиперрензимемията на панкреаса да е резултат от затруднено изхвърляне на панкреатичен сок през целия сфинктер на Оди, вторичен спрямо сфинктера на Оди, дисфункция, билиарна литиаза или микролитиаза, недостатъчно, за да предизвика нов епизод на панкреатит, но достатъчен за определяне на феномен „изтичане“, с повишено отделяне на панкреатични ензими в кръвта. При пациенти с предшестваща диагноза тумор на панкреаса трябва да проучим възможното участие на панкреатичния канал от тумора, инструментално да преоценим панкреаса след операция, за да изключим възможността за рецидив на неоплазия (особено интрадуктални туцини, произвеждащи муцин) или затруднено изхвърляне на панкреатичен сок през анастомозата.

При пациенти с асимптоматична хиперензимемия без предходни епизоди на панкреатит или диагноза рак на панкреаса, трябва внимателно да проучим възможните свързани заболявания, особено цьолиакия, но също така хепатит на вируса В или С.

Панкреатична хиперензимемия може също да се наблюдава при пациенти с дислипидемия и подобно на това, което се наблюдава при чернодробна стеатоза, тези с плуриметаболитен синдром вероятно са пациенти с висок риск. Съобщава се за повишени серумни панкреатични ензими при пациенти, лекувани с лекарства (Таблица 3) и трябва да се вземе точна история на лекарството.

Хиперензимемия може да бъде открита и при пациенти, претърпели операция, очевидно панкреатична, но също и коремна или сърдечна (Таблица 4).

Диагностичен подход към хиперрензимемия на панкреаса

Откриването на симптоматична или асимптоматична панкреатична хиперензимемия предполага изследване на възможната причина, панкреатична или извън панкреатична (Фигура 3). От тази гледна точка е важно да се оценят симптомите, свързани с биохимичните промени.

Фигура 3. Възможен диагностичен алгоритъм при пациенти с панкреасна хиперензимемия.

Клинично при пациенти със симптоми от панкреатичен тип трябва да се подозира възпалително или неопластично заболяване на панкреаса. Поради това пациентите трябва да се подложат на ултрасонография на корема (US) и/или компютърна томография (CT) и биохимични тестове за диагностициране на панкреатит или рак на панкреаса. Магнитният резонанс (MR) може да бъде отложен главно защото стимулирането на секрецията на панкреатична течност от секретин в променен панкреас може да влоши увреждането на панкреаса при наличие на възпаление. Освен това, тъй като в острата фаза на панкреатит екзокринната секреция е нарушена при животни [86] и при хора [87], магнитно-резонансната холангиопанкреатография (MRCP) със секретин стимулация може да даде невярна информация за морфологията на панкреатичния канал и сфинктера на функцията на Оди. При асимптоматични пациенти, тези с документирана фамилна анамнеза за панкреатична хиперензимемия или с призната причина за серумни промени (Фигура 1, Таблици 1,2, 3) трябва да се оцени с инструментално изследване от първо ниво, т.е. При липса на тези констатации или при наличие на панкреатични аномалии в САЩ, се предлага инструментална оценка на второ ниво на панкреаса.

Въпреки високата цена, MRCP със секретинова стимулация е може би най-добрият подход, тъй като дава морфологична и функционална информация. Вероятността да се намери панкреатична причина за биохимичната промяна при MR е висока, тъй като в предишно проучване дукталната морфология на панкреаса е била ненормална при повече от 50% от пациентите с асимптоматична хиперамилаземия и хиперлипаземия [88].