Резюме

1. Въведение 1

2. Анатомия на системата орексин/хипокретин

OX системата може да бъде изследвана чрез нейния ген, пептиди или рецептори. Генът на предшественика на OX от 130 аминокиселини е добре запазен за всички видове, включително плъхове, мишки, овце, риби, нечовекоподобни примати и хора (Archer et al 2002, Brown et al 2013, de Lecea et al 1998, Horvath et al 1999, Huesa et al 2005, Kaslin et al 2004, Sakurai et al 1998, Sakurai et al 1999). Генът кодира два различни пептида, 33-аминокиселинния орексин-А (OX-A) и 28-аминокиселинния орексин-В (OX-B), които са 46% идентични в своята последователност (Sakurai et al 1998). Двата OX пептида имат различен афинитет на свързване към двата OX рецептора. Докато OX-A се свързва с почти еднакъв афинитет към OX1R и рецептора за орексин 2 (OX2R), OX-B се свързва почти изключително с OX2R, с приблизително същия афинитет към този рецептор като OX-A (Sakurai et al 1998). И двата рецептора са предимно невровъзбуждащи в мозъка (напр. (Blasiak et al 2015, Chen et al 2017, Gao et al 2017, Palus et al 2015)), въпреки че е установено, че те взаимодействат с протеини Gq, Gs и Gi ( Magga et al 2006, Tang et al 2008) и са разположени както преди, така и след синаптично (van den Pol et al 1998). За отбелязване е, че двата рецептора често преобладават в различни мозъчни региони. Например, OX1R, но не и OX2R, присъства в локуса на ядрото и ядрото на леглото на stria terminalis, докато OX2R, но не и OX1R, се намира в централния медиален талалмус и хипоталамусното паравентрикуларно ядро ​​(Trivedi et al 1998). По този начин OX може да работи по подобен начин при всички видове и OX пептидите могат да имат различни ефекти в мозъка.

3. Роля на орексин/хипокретин в нормалното хранене

Ранните изследвания на OX и приема на храна се фокусират върху участието му в хомеостатичната регулация на храненето, съобщавайки, че OX невроните се активират в условия на лишаване и насърчават приема на храна за поддържане на хранителната хомеостаза (напр. (Cai et al 2001, Dube et al 1999, Yamanaka et al 2003)). Въпреки че не изследва изрично поведението за търсене или търсене на храна, тази ранна работа и по-скорошните изследвания, които се появяват от нея (напр. (Inutsuka et al 2014)), въпреки това ясно показват, че OX насърчава приема на храна в случаите, когато даден организъм се нуждае от хранене.

3.1. Ефекти на енергийния статус върху ендогенния орексин/хипокретин

3.2. Ефекти на орексин/хипокретин върху нормалния прием на храна

Въпреки липсата на активиране на OX клетки по време на действителната консумация на храна (вж. Раздел 3.1), OX активността е демонстрирана в многобройни проучвания, което води до увеличено хранене (Фигура 1). Съобщава се, че общото активиране на популацията на OX неврони при мишки чрез хемогенетика стимулира приема на стандартен чау (Inutsuka et al 2014), а интраназалното приложение на OX-A при плъхове предизвиква подобен ефект (Dhuria et al 2016). Обратно, постнаталната генетична аблация на OX невроните при мишки ги кара да намалят приема на чау по време на тъмната фаза на светлинния цикъл, когато мишките са най-активни и участват в по-голямата част от приема на храна (Hara et al 2001). Любопитното е обаче, че аблация на OX неврони при възрастни мишки ги кара да консумират повече чау, отколкото контроли по време на тъмната фаза (Gonzalez et al 2016). Това предполага, че етапът на развитие по време на загубата на OX клетки може да бъде важен фактор за поведенческия резултат. Въпреки че тези проучвания колективно показват, че храненето се влияе от OX неврони, важно е да се отбележи, че OX клетките транскрибират няколко други неврохимикала, които също могат да бъдат засегнати от манипулация на OX неврони. По този начин е необходимо по-директно изследване на OX и неговите рецептори, за да се потвърди участието на този специфичен невропептид в приема на храна.

хранене

Освобождаването на орексин/хипокретин в мозъка насърчава нормалния прием на храна (лилави стрелки), нарушеното хранене (зелени стрелки) и поведението на храна (сини стрелки). Схематичното изображение представлява мозъчните области, показани в публикуваната литература, които участват в това поведение. Съкращения: BF, базален преден мозък; BLA, базолатерална амигдала; LC, locus coeruleus; NTS, ядро ​​на самотния тракт; PI, задна инсула; SN, substantia nigra; VP, вентрален палидум; VTA, вентрална тегментална област.

4. Роля на орексин/хипокретин при нерегулирано хранене

Като се има предвид способността му да насърчава приема на стандартен чау, може би не е изненадващо, че OX също стимулира прекомерно и дори преяждане като вкусна храна. При храненето на животни консумацията на енергийно гъсти храни позволява по-ефективно изпълнение на енергийните нужди, като по този начин се освобождават ресурси за други дейности. Освен това може да се наложи фуражните животни да намерят храна и да я изядат бързо, за да се избегне хищничеството (Kavaliers и Choleris 2001). Прекомерната консумация на вкусна храна може да улесни съхранението на енергия в подготовка за бъдещ недостиг. При хората фуражното поведение може да се наблюдава под формата на преяждане (Brunstrom и Cheon 2018), характеризиращо се с получаване и консумиране на прекомерно количество храна в дискретен период от време, независимо от физическия глад (American_Psychological_Association 2013), и най-често включващо консумацията на вкусни храни, богати на мазнини и захар (National_Eating_Disorders_Association 2016). Сега поведението се счита за симптом на няколко хранителни разстройства, най-вече разстройство на преяждане, което в момента е най-честото хранително разстройство в Съединените щати (National_Eating_Disorders_Association 2016).

4.1. Връзка на вкусния прием на храна с ендогенен орексин/хипокретин

4.2. Ефекти на орексин/хипокретин върху прекомерен и приличен прием на храна

Подобно на ефектите си върху приема на стандартна чау, OX също така насърчава хедоничния и преяждащ прием на вкусна храна, което може да отразява силна храна. Забележително е, че докато и двата вида хранене включват черупката на хипоталамуса и nucleus accumbens, хедоничният и напоителният прием включват множество допълнителни лимбични мозъчни области (Фигура 1). По този начин при плъхове е установено, че OX-A е микроинжектиран в черупката на nucleus accumbens, за да стимулира прекомерен прием на сладък шоколад (Castro et al 2016) във вентралната тегментална зона, за да стимулира хедоничния прием на захароза или диета с високо съдържание на мазнини (Terrill et al 2016), и в паравентрикуларното ядро ​​на таламуса, за да стимулира прекомерен прием на захароза (Barson et al 2015). И обратно, микроинжектирането в вентралната тегментална област на антагониста на OX1R, SB-334867, потиска пиенето на разтвор на захароза (Terrill et al 2016) и нокдаун на OX1R в паравентрикуларния таламус намалява хедоничния прием на диета с високо съдържание на мазнини (Choi et (2012 г.).

5. Калъфът за търсене на храна

Вместо да насърчава търсенето на вкусна храна при условия на преустановен достъп (както при възстановяването на угасналото търсене), OX изглежда има силна връзка с търсенето на вкусна храна при условия на ограничен достъп. Това е в съответствие с ролята на OX в поведението на храна. Успешното търсене на храна включва координация на редица сложни поведения, включително не само очакване и търсене на налични енергийно гъсти храни, но също така и обоняние и визуално внимание за идентифициране на храните, както и заплахи, ефективна консумация на храната, за да се сведе до минимум шансът за среща с хищници или конкуренти и памет за места, където преди това е била налична предпочитана храна. Структура от литература показва, че OX, действайки през различни мозъчни региони (фиг. 1), участва в популяризирането на всички тези явления (фиг. 2) (напр. (Aitta-Aho et al 2016, Ferry and Duchamp-Viret 2014, Tsuji et al 2011, Zajo et al 2016)). По този начин OX може да стимулира преяждането с вкусна храна поради ролята си в поведението на храна.

Орексин/хипокретин насърчава множество аспекти на хранителното поведение. Това включва очакване и търсене на налични енергийно гъсти храни, обоняние и визуално внимание за идентифициране на храната, памет за места, където предпочитаната храна е била налична преди това, бърза консумация на храна и възнаграждение от приема на вкусна храна.

5.1. Орексин/хипокретин и търсене на вкусна храна

Заслужава да се отбележи, че в допълнение към събуждането и симпатиковата активация (Barson and Leibowitz 2017, Messina et al 2014), е установено, че OX също така насърчава спонтанната физическа активност (SPA), определена като амбулаторна дейност извън официалните упражнения, въпреки че SPA се смята, че не е свързано с търсене на храна. Хемогенетичното активиране на ограничена популация от OX неврони кара мишките да увеличат своите SPA, което води до по-голям брой пътувания до техния бункер за храна (Zink et al 2018). Изследвайки специфични мозъчни региони, през които може да възникне този ефект, се наблюдава OX-A да стимулира SPA при плъхове след микроинжектиране в страничния и паравентрикуларен хипоталамус (Kiwaki et al 2004, Kotz et al 2006), вентролатерална преоптична зона (Mavanji et al 2015 ), nucleus accumbens shell (Thorpe and Kotz 2005), substantia nigra (Kotz et al 2006) и locus coeruleus (Teske et al 2013). За отбелязване е, че микроинжектирането на OX в някои от тези региони, по-специално страничната обвивка на хипоталамуса и nucleus accumbens, също стимулира както приема на хомеостатичен чау, така и прием на вкусна храна (вж. Точки 3.2 и 4.2). По този начин, дори ако не е специално насочен към набавяне на храна, OX усилва енергично двигателната активност.

5.2. Орексин/хипокретин и обоняние

5.3. Орексин/хипокретин и зрително внимание

Както при обонянието, зрителното внимание също може да помогне при идентифицирането на храна и заплахи за фуражни животни. По този начин е интересно да се отбележи, че OX подобрява и визуалното внимание. Например, в самоконтролираща се визуално-пространствена задача за продължително и разделено внимание за награда за храна, инжектирането на OX-A в префронталната кора подобрява точността при високо търсене на внимание (Lambe et al 2005). По същия начин, при задача с продължително внимание при плъхове с вода като подсилващо средство, инжектирането на OX-A в базалния преден мозък отслабва индуцираното от дистрактора намаление на ефективността на вниманието (Zajo et al 2016), докато SB-334867 в същия този мозък регион намалява общата точност на същата задача (Boschen et al 2009). По този начин OX изглежда повишава продължителното внимание или бдителността, което е необходимо за успешното търсене на храна.

5.4. Орексин/хипокретин и пространствена памет за храна

Паметта за местоположението (местата), където е налична предпочитана храна, може да ускори снабдяването с храна за фуражни животни и OX изглежда подобрява и това явление. Използвайки хемогенетика, едно проучване при мишки установи, че увеличаването на активността на OX невроните подобрява краткосрочната памет за ново пространствено местоположение, оценено чрез тест за забавено спонтанно редуване на T-лабиринт за награда за храна (Aitta-Aho et al 2016). И обратно, друго проучване установи, че нокаутиращите мишки OX са по-малко успешни от контролните мишки в същата задача (Dang et al 2018). Нещо повече, този ефект на OX върху паметта изглежда специфичен за пространствената памет, тъй като активирането на OX неврон не е повлияло на производителността на задача за разпознаване на обекти, които не са хранителни (Aitta-Aho et al 2016). По този начин OX невроните могат да поддържат паметта по време на поведението на храна, което в крайна сметка би улеснило придобиването на храна.

5.5. Орексин/хипокретин и дъвчене

След като животните получат храна, за тях може да е изгодно да я консумират бързо, особено ако трябва да защитят храната си срещу специфични особености или да се предпазят от хищничество (Whishaw et al 1992). Както OX-A, така и OX-B улесняват дъвченето, което кара животните да отворят челюстите си по-широко и да дъвчат по-бързо. Забележително е, че OX-B терминали и OX1R, и OX2R са идентифицирани в няколко ядра на плъховете, включително тригеминалното мезенцефално ядро ​​и тригеминалното двигателно ядро, които съдържат сензорни и моторни неврони, участващи в челюстните мускули, използвани при дъвчене (Греко и Shiromani 2001, Zhang and Luo 2002). Интрацеребровентрикуларното микроинжектиране на OX-A кара плъховете бързо и широко да отварят устата си и след това мощно смачкват увеличеното количество храна в устата си (Tsuji et al 2011). Тези резултати показват, че OX може да помогне на фуражните животни да консумират храна с бързи темпове.

5.6. Орексин/хипокретин и награда от вкусния прием на храна

След консумацията на вкусна храна, OX също изглежда засилва своите възнаграждаващи ефекти, вероятно като средство за засилване на поведението за търсене на храна. Например, в ограничени области на черупката на ядрото на плъха, ventral pallidum, orbitofrontal cortex и задната инсула, микроинжектирането на OX-A засилва хедоничното въздействие или „харесването“ на ниска концентрация на захароза, измерена чрез орофациална реакция (Castro and Berridge 2017, Castro et al 2016, Ho and Berridge 2013). Освен това, предпочитанието към двойка с високо съдържание на мазнини в тест за предпочитание на кондиционирано място, друга мярка за харесване, може да бъде блокирано чрез предварителна обработка с антагониста на OX1R, SB-334867, приложен в четвъртата камера (Kay et al 2014). Тези изследвания заедно предполагат, че OX е ендогенно активен към своите рецептори след поглъщане на вкусна храна. Като се имат предвид констатациите, че OX невроните престават да изстрелват, щом животно се свърже с храна (раздел 3.1) (Gonzalez et al 2016), но че свързването на OX рецепторите може да повлияе на постсинаптичните неврони в продължение на много минути (Scammell and Winrow 2011), може да е, че остава активен в мозъка по време на ранните етапи на консумация на храна. Това може да послужи за засилване на хедоничното въздействие на поглъщането и по този начин да увеличи вероятността да се търси същата тази храна в бъдеще.

6. Клинично значение?

Тъй като литературата за животни ясно подкрепя ролята на OX в преяждането, интересно е, че доказателствата от клинични проучвания също силно подкрепят ролята на OX в преяждането, макар и в обратна посока от предвидената. По-конкретно, лица с дефицит на OX нарколепсия отбелязват значително по-висок резултат от здрави съвпадащи контроли на скала за преяждане (Dimitrova et al 2011) и те по-често показват характеристики на булимия нерва (Chabas et al 2007). Освен това, когато им се предостави неограничен достъп до закуски в лаборатория, те консумират почти четири пъти повече калории, отколкото контролите (van Holst et al 2016). Въпреки че тези резултати са изненадващо противоположни на тези, наблюдавани при животни, те може да се дължат на времето на загубата на OX клетки. Началото на нарколепсията най-често се случва в края на юношеството или младата възраст (Overeem et al 2001). Спомнете си, че аблация на OX неврони при мишки също води до повишен прием на храна, когато се появи в зряла възраст (Gonzalez et al 2016), докато води до намален прием, когато се появи след раждането (Hara et al 2001) (вж. Раздел 3.2). По този начин, макар да са интересни сами по себе си, резултатите от проучванията за нарколепсия може да не представляват нормална физиология на OX системата. По този начин бъдещите изследвания трябва да изследват ролята на OX в преяждането при ненарколептични индивиди.

За разлика от преяждането, нервната анорексия може да не е свързана с ОХ. Докато едно проучване съобщава за значително по-ниски плазмени нива на OX-A при пациенти с рестриктивен тип анорексия невроза в сравнение със здрави съвпадащи контроли (Janas-Kozik et al 2011), друго съобщава за по-високи плазмени нива (Bronsky et al 2011), докато трето не установява разлика (Sauchelli et al 2016). Въпреки че това не изключва ролята на OX при разстройства, включващи доброволно ограничаване на храната, доказателствата към този момент не го подкрепят категорично.

7. Заключения

Акценти

Основната еволюционна функция на орексина може да бъде да насърчава търсенето на храна

Невроните на орексин се активират от лишаване от храна и стимулират хомеостатичното хранене

Орексинът също така увеличава приема и работи за прием на вкусна храна, наподобяваща преяждане

Орексинът стимулира търсенето и очакваното поведение за вкусна храна

Орексинът насърчава обонянието, вниманието, пространствената памет и дъвченето на храната

Благодарности

Декларации за интерес: няма. Тази работа беше подкрепена от Националния институт за злоупотреба с алкохол и алкохолизъм под номер на награда R00AA021782. Съдържанието е отговорност единствено на автора и не представлява непременно официалните възгледи на NIH. Благодаря на д-р Сара Лейбовиц от Университета Рокфелер за нейната редакционна обратна връзка.

Съкращения:

ОХорексин/хипокретин
OX1Rорексин 1 рецептор
OX2Rорексин 2 рецептор
OX-Aорексин-А
OX-Bорексин-В
СПАспонтанна физическа активност

Бележки под линия

Отказ от отговорност на издателя: Това е PDF файл на нередактиран ръкопис, който е приет за публикуване. Като услуга за нашите клиенти ние предоставяме тази ранна версия на ръкописа. Ръкописът ще бъде подложен на редактиране, набиране и преглед на полученото доказателство, преди да бъде публикуван в окончателния си вид. Моля, обърнете внимание, че по време на производствения процес могат да бъдат открити грешки, които биха могли да повлияят на съдържанието, и всички правни откази от отговорност, които се отнасят до списанието, се отнасят до.