Резюме

Резюме

Затлъстяване на болестите на дихателните пътища

доклад

Статистика, получена от подходите на Omics

Статистика, получена от други подходи

Митохондриален и клетъчен метаболизъм при белодробна болест

Работа с липиди и неправилно боравене с тях: Възпаление и ремоделиране на белите дробове

Затлъстяването е сложно разстройство, характеризиращо се с промени в диетичния прием, физическата активност, микробиома, вродения и адаптивния имунитет, нервно-мускулната функция и клетъчния метаболизъм. Затлъстяването също води до драстични промени в здравето и заболяванията на белите дробове: Затлъстяването е основен рисков фактор за развитието на астма (1) и синдром на остър респираторен дистрес (ARDS) (2, 3) и е свързано с промени в белодробната физиология ( 4), резултати от хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) (4), развитие на белодробна хипертония (4), нарушено сънно дишане (5) и белодробна трансплантация (6). Затлъстяването и метаболитният синдром са свързани с хронично нискостепенно системно възпаление, процес, за който се смята, че води до много от свързаните усложнения. Последните данни сочат, че това възпалително състояние може също да доведе до увреждане на белодробните имунни отговори и съответно да повлияе на появата и прогресирането на респираторни заболявания. Всъщност затлъстяването увеличава податливостта към респираторни инфекции (7, 8) и влошава резултатите от ARDS (9). Следователно са необходими изследвания за ролята на затлъстяването и метаболизма в патофизиологичните процеси на белодробните заболявания.

Често срещаните варианти на генетичния риск могат да имат важен принос за връзката затлъстяване-астма.

Факторите на околната среда, като замърсяването на въздуха и някои диетични компоненти, допринасят за свързаната със затлъстяването заболеваемост, свързана с белодробни заболявания.

Медалираната затлъстяване метаболитна дисрегулация допринася за патогенезата на астмата при затлъстели хора.

Променената митохондриална функция може да допринесе за повишена чувствителност към белодробни заболявания.

Свързаната със затлъстяването дислипидемия има дълбоки ефекти върху белодробния имунен отговор и изглежда играе ключова роля в патогенезата на белодробните заболявания.

Този трансдисциплинарен симпозиум беше фокусиран върху нововъзникващите концепции и данни, свързани с метаболитните заболявания и здравето на белите дробове. Целите бяха да (1) разработване на научни приоритети и сътрудничество и (2) разпространяват тези знания сред по-широката научна и медицинска общност.

Може би най-добре описаният ефект от затлъстяването и промените в системния метаболизъм са върху заболяванията на дихателните пътища, особено астмата. В този доклад обобщаваме сесия, посветена на различните „омически“ подходи, които се използват за разбиране на механистичната основа на тази връзка.

Астмата и затлъстяването са сложни заболявания, които имат наследствен компонент. Д-р Келан Тантисира (Медицинско училище в Харвард, Бостън, Масачузетс) разгледа доказателства, подкрепящи хипотезата, че генетиката може да допринесе за връзката между затлъстяването и астмата. Първо, има нарушения на Мендел (напр. Синдром на Барде-Бидл), при които има както затлъстяване, така и астма. Второ, изследванията на близнаци подкрепят някои често срещани наследственост на затлъстяването и астмата (11, 12). Трето, както семейните проучвания за връзки, така и проучванията за асоцииране в целия геном показват, че колокализацията на геномните региони за затлъстяване и астма (вижте Таблица 1 в справка 13), а затлъстяването и астмата споделят често срещани гени-кандидати (14, 15). Идентифицирани са и генетични промени, които предпазват от често срещаната астма и затлъстяване, като геномна инверсия от 0,45 Mb на хромозома 16p11.2 (16). Функционалната валидация на тези региони, като например с изследвания на генната експресия, ще бъде важна следваща стъпка; някои изследвания на генната експресия вече са дали няколко обещаващи открития (17). Изследователи в епигенетично проучване, обхващащо целия геном, също са идентифицирали няколко гена и пътища, диференцирано метилирани при деца със затлъстяване в сравнение с деца без астма. Тези разлики в метилирането вероятно влияят на генната експресия (18).

маса 1. Обобщение на сесията за митохондрии и клетъчен метаболизъм

Определение на съкращението: TGF-β = трансформиращ растежен фактор-β.

МикроРНК (miRs) циркулират в кръвта, модифицират генната експресия и имат способността за отдалечена сигнализация между клетките. Някои miRs са последователно свързани с астма (19, 20) или със затлъстяване (21). Много miRs, променени в астматичния бял дроб, също са открити в серумите на деца в Програмата за управление на детската астма и експресията на някои от тези miRs е свързана с индекса на телесна маса. Изглежда, че затлъстяването променя връзката между miRs и тежестта на астмата. Тези данни предполагат, че циркулиращите miRs могат да играят роля в отношенията затлъстяване-астма.

Освен това, промените в чревния микробиом, предизвикани от различни диетични фибри, също влияят на алергичните заболявания на дихателните пътища при мишки. По-специално диетите, богати на фибри, са свързани с намалено алергично възпаление на дихателните пътища (25). Ефектът от диетичните фибри е резултат от микробното производство на късоверижни мастни киселини, които навлизат в кръвообращението от червата и въздействат върху костния мозък, за да въздействат върху популациите от дендритни клетки, които участват в алергичния процес, което предполага важни микробиом-метаболомни взаимодействия в регулацията на алергично заболяване на дихателните пътища.

Д-р Джанис Алън (Национален институт по екологични здравни науки, Дърам, Северна Каролина) обсъди как съществува постоянна положителна връзка на затлъстяването както с честотата, така и с разпространението на астмата; както при възрастни, така и при деца, затлъстяването предхожда и „предсказва“ развитието на астма (34). Изследователите отбелязват, че хората с астма са склонни да тежат повече от хората без астма, а голямо проспективно кохортно проучване предполага, че затлъстяването може да обясни голяма част от настоящата епидемия на астмата (35).

Авторите на доклад за Националната здравна институция за астма от 2011 г. идентифицират 374 различни вещества, както естествено срещащи се, така и изкуствени, свързани с етиологията на астмата; замърсяването на въздуха е основен фактор. Променливи фактори като условия на земеползване (разрастване) и социален контекст (престъпност) бяха посочени като потенциални пречка за локално изградените влияния на околната среда, които биха могли да допринесат за затлъстяването и след това астмата. Физическата активност се влияе от много променливи, някои от които могат да ограничат дейностите и да допринесат за развитието на затлъстяване и астма (36). Излагането на околната среда може също да допринесе за развитието на затлъстяване: някои химикали (наричани обезогени) са ендокринни разрушители, които повишават чувствителността към наддаване на тегло и затлъстяване. Един пример е феталната експозиция на CS, експозиция, която може да увеличи риска от развитие на астма и затлъстяване. Има множество други признати обезогени (напр. Компоненти на пластмасите, включително бисфенол А и диетилхексил фталат), които могат да допринесат за затлъстяването и белодробните заболявания, но това изисква допълнително проучване.

Затлъстяването не засяга еднакво всички хора с астма. Има най-малко два основни фенотипа на астма, отбелязани при затлъстяване: по-късно, неалергичен тип с реактивност на дихателните пътища, който има тенденция да се подобрява със загуба на тегло и по-ранен тип, типично свързан с повишени маркери на алергично възпаление. Вероятно е затлъстяването да има различни ефекти върху тези два фенотипа на астмата.

Тежестта на свързаните с астмата ефекти върху здравето при затлъстели хора може да се основава на това дали астмата е започнала рано (1 -аргинин, съчетан с повишен асиметричен диметиларгинин води до отделяне на азотния оксид синтаза, последващо намаляване на бионаличността на азотен оксид в дихателните пътища и повишена оксидативен стрес. Намалените съотношения на l -аргинин/асиметричен диметиларгинин са свързани с намалена белодробна функция, намален издишван азотен оксид и повишени дихателни симптоми (42). Метаболитният синдром може да доведе до дългосрочни ефекти върху дихателните пътища, огнеупорен дори до загуба на тегло; в проучването за надлъжна оценка на бариатричната хирургия пациентите със затлъстяване с астма и метаболитен синдром са по-малко склонни да постигнат значително подобрение в контрола на астмата, отколкото тези без метаболитен синдром (43).

Метаболитният синдром може също да промени патогенезата на астмата при затлъстяване чрез ефекти върху имунната функция. Д-р Дипа Растоги (Медицински колеж Алберт Айнщайн, Бронкс, Ню Йорк) обсъди как затлъстелите деца с астма имат данни за неатопична Th1 поляризация и повишено активиране на циркулиращите моноцити, вместо за атопична Th2 поляризация. Важно е, че компонентите на метаболитния синдром се свързват по различен начин с тези два аспекта на имунната дисрегулация: Инсулиновата резистентност е свързана с Th1 поляризация, докато дислипидемията с нисък HDL е свързана с активирането на моноцитите. Освен това инсулиновата резистентност медиира асоциирането на Th1 поляризацията с белодробната функция, особено с по-ниски белодробни обеми (44). По този начин имунните отговори при затлъстели деца с астма са както променени, така и сложни; тези промени изглежда са свързани с промени в белодробната функция и са тясно свързани с метаболитната дисрегулация (44). Важното е, че затлъстяването и/или метаболитният синдром изглежда нарушават функцията на белите дробове чрез механизми, независими от свързаното с Th2 възпаление, и следователно няма вероятност да реагират на стероиди (Фигура 1).

Фигура 1. Сложните взаимодействия между метаболитна дисрегулация, медиирана от затлъстяване, системно възпаление и дефицит на белодробна функция във връзка със свързаната със затлъстяването астма. Медалираната затлъстяване метаболитна дисрегулация включва (1) инсулинова резистентност и нейните последици (сини стрелки) и (2) дислипидемия и нейните последици (червени стрелки). Често съжителстват инсулинова резистентност и дислипидемия. Затлъстяването също е свързано със системно възпаление, поляризация на Th-клетките и активиране на моноцитите (зелени стрелки). Възпалението, медиирано от метаболитна дисрегулация и затлъстяване, е свързано с дефицити на белодробната функция, специфични за свързаната със затлъстяването астма. Самата инсулинова резистентност е свързана с намалена белодробна функция.

Друг фактор на околната среда, който може да допринесе за белодробната заболеваемост в условията на затлъстяване, е диетичният състав. Има данни, които предполагат, че западен хранителен режим (т.е. този, който се характеризира с висок прием на преработени храни, млечни продукти с високо съдържание на мазнини и сладки десерти и напитки) е свързан с астматична заболеваемост (52). Ууд и колеги са показали, че приемът на диета с високо съдържание на мазнини увеличава възпалението на дихателните пътища и намалява отзивчивостта на бронходилататорите при пациенти с астма (53). Пилотно проучване на интервенция за здравословно хранене подобри резултатите от астмата (54), подкрепяйки необходимостта от проучвания, изследващи ролята на диетата за подобряване на контрола на астмата. Заедно, настоящите проучвания на механизмите, лежащи в основата на връзките между затлъстяването и заболяванията на дихателните пътища, предполагат, че физиологичните нарушения и променените имунни реакции, свързани с метаболитна дисфункция, допринасят за патогенезата на заболяванията на дихателните пътища при затлъстяване и могат да увеличат податливостта към фактори на околната среда като замърсяване на въздуха и високо мастни диети.

Поддържането на клетъчния метаболизъм е основен аспект на всички живи организми и митохондриите играят централна роля в организирането на тези биологични процеси. Поради това не е изненадващо, че промените в митохондриалната функция сега са свързани с широк спектър от респираторни заболявания, включително ХОББ, астма, белодробна хипертония и белодробна фиброза (55–58). В третата сесия презентациите бяха фокусирани върху последните постижения в разбирането на биологичните механизми, чрез които митохондриалната патология допринася за развитието на съдови и фиброзни нарушения на белия дроб (Таблица 1).

Във втората презентация д-р Стивън Блек (Университет на Аризона, Тусон, Аризона) разшири тази дискусия, като представи работата си относно ролята на митохондриалната ендотелна азотна оксидна синтаза (eNOS) за регулиране на ендотелната функция в белодробната циркулация (60). Той показа, че eNOS се транслоцира в митохондрии в белодробни ендотелни клетки при условия с висок поток (61) в резултат на пост-транслационни модификации в специфичната за серин/треонин протеин киназа Akt (62). Нещо повече, той показа, че мобилизацията на eNOS уврежда митохондриалната функция чрез разрушаване на ключови компоненти на карнитиновата совалка и че добавката l-карнитин може да запази сигнализирането на азотен оксид и да възстанови ендотелната функция в агнешки модел на белодробно-съдово заболяване с висок изход. Като цяло тези открития осигуряват допълнителна подкрепа за концепцията, че терапиите, насочени към митохондриите, могат да бъдат ефективни при лечението на белодробни съдови заболявания.

Неотдавнашната работа показа, че съществуват сложни взаимодействия между липидите и липидния метаболизъм, белодробната хомеостаза и възпалителния отговор. Последната сесия на конференцията беше представена от д-р Бенджамин Сурат (Университет във Върмонт), който направи преглед на сегашното разбиране за тези взаимодействия. Затлъстяването и метаболитният синдром са свързани с развитието на дислипидемия, обикновено под формата на повишени циркулиращи триглицериди, LDL и свободни мастни киселини, с едновременно понижаване на HDL. Доказано е, че тези изменения засягат много тъкани на тялото и предизвикват различни патологии, включително системно възпалително състояние. Все още не е ясно как дислипидемията може да повлияе на белия дроб, но клиничните доказателства сочат, че затлъстяването и метаболитният синдром са свързани с повишен риск от ARDS (3) и астма (35), а също така, поне в случая на астма, дислипидемията може да играе ключова роля (44, 65, 66).

Изследванията на атеросклерозата показват, че липидните видове (по-специално LDL и свободните мастни киселини) стимулират имунната активация и съдовите увреждания чрез двете директни взаимодействия (напр. Окислено LDL-медиирано активиране на Toll-подобен рецептор 4 [TLR4] комплекс [67, 68]) и непреки действия (напр. макрофагичен холестерол-зависим контрол на гранулопоезата [69]). Последните изследвания, в които изследователите изследват взаимодействията между приема на липиди с храната и чревния микробиом, предполагат отделни механизми, чрез които подобни взаимодействия могат също да активират имунната система (70). Такива взаимодействия могат да бъдат разгледани в по-големия контекст на хранително-имунния интерфейс, при който хомеостатичните нива на липидите се обработват предимно чрез метаболитни механизми, докато по-високите нива започват по неподходящ начин да ангажират патоген-чувствителните пътища поради хомологията между ендогенните липидни видове и свързаните с патогени молекулярни модели, водещи в крайна сметка до имунна активация и нарушение (71, 72).

Животински модели на свързаните със затлъстяването и дислипидемията ефекти върху възпалението на белите дробове наистина предполагат „грундиране“ на белия дроб както за ARDS, така и за астма (73–75) и това може да отразява не само системно имунно активиране, но и активиране на белодробни клетки, включително алвеоларни макрофаги, ендотелни клетки и алвеоларни клетки тип II (76). Изследванията върху животни предполагат, че въздушното пространство и клетките на лигавицата му са частично податливи на мастна инфилтрация. Това, което остава по-малко ясно, е как дислипидемията може пряко да повлияе на липидната среда на белите дробове във въздушното пространство, особено производството, функцията и клирънса на повърхностноактивното вещество, чиито смущения са показали, че участват в широк спектър от белодробна патология. Като цяло е ясно, че дислипидемичното състояние може да участва в патогенезата на редица белодробни заболявания, но е необходима повече работа за установяване както на убедителни доказателства, така и на силни механистични връзки.

Дислипидемията е силно свързана със системно възпалително състояние и д-р Юрий Милър (Калифорнийски университет, Сан Диего, Ла Джола, Калифорния) подчерта ролята на холестерола в регулирането на възпалението. Оксидираните холестерилови естери (включително „минимално модифициран“ LDL) могат да действат като лиганди, свързвайки се с повърхността на левкоцитите MD-2, за да индуцират димеризация на TLR4 и активиране на провъзпалителни пътища (77). И обратно, ограничаването на нивата на холестерола в плазмената мембрана намалява възпалението, както е показано в модел на зебрафиш, при който секретираният аполипопротеин А1-свързващ протеин може да ускори изтичането на холестерол както от ендотелните клетки (78), така и от макрофагите. Полученото целенасочено унищожаване на богати на холестерол липидни салове в плазмената мембрана предотвратява димеризацията на TLR4 и инхибира възпалителните реакции. Д-р Милър представи предварителни резултати, предполагащи, че вдишването на аполипопротеин А1-свързващ протеин има потенциал да намали белодробното възпаление и белодробното увреждане.

Срещата подчерта основните аспекти на връзките между белодробната болест и затлъстяването, метаболитния синдром, клетъчния метаболизъм и експозицията на околната среда (Таблица 2). Затлъстяването може да наруши нормалния клетъчен и системен метаболизъм. По-специално, проучванията подчертават критичната роля на нормалните метаболитни процеси за нормалното физиологично функциониране на клетките и системите. В допълнение, местните човешки метаболитни процеси взаимодействат с микробиома и свързания с него метаболом, което може да повлияе развитието на имунните реакции. Нормалният липиден метаболизъм се очертава като основен регулатор на имунната функция. Докато промените в клетъчния метаболизъм допринасят за патогенезата на заболявания като PAH, промените в митохондриалната функция са критични за патогенезата на фиброзната белодробна болест. Остават огромни предизвикателства в по-нататъшното разбиране на ролята на клетъчния и системния метаболизъм при белодробни заболявания (Таблица 3). Само чрез продължаване на развитието на тази област ще бъдат получени основни познания за биологията на белодробната функция и как тя може да се промени с екстремни метаболитни нарушения при затлъстяване.