1 Отдел по ендокринология, Катедра по вътрешни болести, Американски университет в Бейрут-Медицински център, П.О. Каре 11-0236, Riad El Solh, Бейрут 1107 2020, Ливан

нарушения

Резюме

Проучванията установяват, че диабетът и нарушенията на щитовидната жлеза са склонни да съществуват едновременно при пациентите. И двете състояния включват дисфункция на ендокринната система. Разстройствата на щитовидната жлеза могат да окажат голямо влияние върху контрола на глюкозата, а нелекуваните нарушения на щитовидната жлеза засягат лечението на диабета при пациентите. Следователно се препоръчва систематичен подход към тестовете на щитовидната жлеза при пациенти с диабет.

1. Въведение

Заболяванията на щитовидната жлеза и захарният диабет са двете най-чести ендокринни нарушения, срещани в клиничната практика. Доказано е, че диабетът и разстройствата на щитовидната жлеза взаимно си влияят и отдавна се съобщава за връзки между двете състояния [1, 2]. От една страна, хормоните на щитовидната жлеза допринасят за регулирането на метаболизма на въглехидратите и функцията на панкреаса, а от друга страна, диабетът влияе в различна степен на тестовете за функция на щитовидната жлеза. Тази статия демонстрира значението на признаването на тази взаимозависима връзка между заболяванията на щитовидната жлеза и диабета, което от своя страна ще помогне на клиницистите за оптимален скрининг и управление на тези състояния.

2. Честота на нарушения на щитовидната жлеза в общото население и при пациенти с диабет

Разстройствата на щитовидната жлеза са широко разпространени с различно разпространение сред различните популации. Данните от проучването на Whickham, проведено в края на 70-те години в северната част на Англия, разкриват разпространение на 6,6% от дисфункцията на щитовидната жлеза сред възрастната обща популация [3]. В проучването за разпространение на заболяванията на щитовидната жлеза в Колорадо, включващо 25 862 участници, присъстващи на държавен панаир на здравето, е установено, че 9,5% от изследваната популация има повишен TSH, докато 2,2% имат нисък TSH [4]. В проучването NHANES III, проучване сред 17 353 субекта, представляващи населението на САЩ, хипотиреоидизъм е установен при 4,6% и хипертиреоидизъм при 1,3% от пациентите [5]. Последните освен това наблюдават повишена честота на дисфункция на щитовидната жлеза с напредване на възрастта и по-високо разпространение на заболяванията на щитовидната жлеза при жените в сравнение с мъжете и при пациентите с диабет в сравнение с недиабетните.

3. Ефекти на щитовидните хормони върху глюкозната хомеостаза

Тиреоидните хормони влияят на метаболизма на глюкозата чрез няколко механизма. Хипертиреоидизмът отдавна е признат, че насърчава хипергликемията [27]. По време на хипертиреоидизъм, полуживотът на инсулин се намалява най-вероятно вторично поради повишена скорост на разграждане и засилено освобождаване на биологично неактивни инсулинови предшественици [28, 29].

При нелекувана болест на Грейвс, повишени нива на проинсулин в отговор на хранене са наблюдавани в проучване на Bech et al. [30]. В допълнение, нелекуваният хипертиреоидизъм е свързан с намалено съотношение С-пептид към проинсулин, което предполага основен дефект в обработката на проинсулин [31]. Друг механизъм, обясняващ връзката между хипертиреоидизъм и хипергликемия, е увеличаването на абсорбцията на глюкоза в червата, медиирано от излишъка на хормони на щитовидната жлеза [32, 33].

Ендогенното производство на глюкоза също се засилва при хипертиреоидизъм чрез няколко механизма. Тиреоидните хормони водят до повишаване на концентрацията на хепатоцитни плазматични мембрани на GLUT2, който е основният транспортер на глюкоза в черния дроб, и следователно повишените нива на GLUT-2 допринасят за увеличеното отделяне на чернодробна глюкоза и абнормен метаболизъм на глюкозата [34, 35]. Освен това се наблюдава повишена липолиза при хипертиреоидизъм, което води до увеличаване на FFA, което стимулира чернодробната глюконеогенеза. Повишеното освобождаване на FFA може частично да се обясни с усилена катехоламин-стимулирана липолиза, индуцирана от излишъка на тиреоидни хормони [36]. Освен това изхвърлянето на неоксидативно глюкоза при хипертиреоидизъм се засилва, което води до свръхпроизводство на лактат, който навлиза в цикъла на Кори и насърчава по-нататъшната чернодробна глюконеогенеза. Повишаването на нивата на GH, глюкагон и катехоламин, свързани с хипертиреоидизъм, допълнително допринася за нарушен глюкозен толеранс [37–39].

Добре известно е, че пациентите с диабет с хипертиреоидизъм изпитват влошаване на гликемичния си контрол и е доказано, че тиреотоксикозата ускорява диабетната кетоацидоза при пациенти с диабет [40, 41].

Повишеният риск от ретинопатия и нефропатия, наблюдаван при пациенти с диабет със субклиничен хипотиреоидизъм, дава доказателства в полза на скрининг на пациенти с диабет тип 2 за тиреоидна дисфункция и лечение, когато има такива.

4. Лептин, адипонектин, грелин и щитовидни хормони

Лептинът е друг хормон, произведен от адипоцити, който регулира разхода на енергия и телесното тегло. В няколко проучвания е доказана корелация между лептина и тиреоидните хормони. Резултатите обаче също са противоречиви. Някои проучвания показват намаляване на нивата на лептин при хипертиреоидизъм [61, 64], докато други наблюдават непроменени нива [65–67]. По подобен начин се съобщава за повишени [64, 67], непроменени [66] и дори намалени [65] стойности на лептин при пациенти с хипотиреоидна жлеза. Повишаване на серумния лептин и инсулин е описано при хипотиреоидни кучета [68]. От друга страна, лептинът, чрез засилване на активността на ензима йодотиронин 5′-дейодиназа от тип I, може да доведе до повишаване на нивото на циркулиращия Т3 [69]. Промените в мастната маса, придружаващи заболявания на щитовидната жлеза, усложняват интерпретацията на резултатите от проучвания върху лептина и дисфункцията на щитовидната жлеза. Сложното взаимодействие между хормоните на щитовидната жлеза и лептина и възможното му влияние върху метаболизма на въглехидратите остава да бъде изяснено.

Грелинът е орексиген, секретиран от дъното на стомаха. Доказано е, че упражнява няколко диабетогенни ефекти, включително намаляване на секрецията на инсулиновия сенсибилизиращ хормон адипонектин [70]. В допълнение грелинът циркулира в две различни форми ацилиран и дезацилиран грелин, като последният представлява основната циркулираща форма. Нивата на грелин са по-ниски при пациенти със затлъстяване и тези с диабет тип 2, състояния, свързани с хиперинсулинемия [71]. Намалени нива на грелин се наблюдават при пациенти с хипертиреоидна жлеза [72, 73] и тези нива се повишават до нормални стойности след фармакологично лечение на хипертиреоидизъм [74–76]. Хипертиреоидизмът, като състояние на отрицателен енергиен баланс, трябва да доведе до повишаване на нивата на грелин. Интересното е, че нивата на грелин при състояния на дисфункция на щитовидната жлеза изглежда корелират с инсулиновата резистентност, а не с приема на храна и енергийния баланс [77]. Хипертиреоидизмът е свързан с инсулинова резистентност [77], а хиперинсулинемията потиска нивата на грелин [78]. Повишени нива на грелин са наблюдавани при пациенти с хипотиреоидна жлеза и тези нива се нормализират при лечение с L-тироксин [74, 79].

В модели на хипотиреоидни плъхове, повишени нива на циркулиращ грелин и стомашен грелин mRNA са демонстрирани от Caminos et al. [80]. В други проучвания обаче се съобщава, че пациентите с хипотиреоидна жлеза имат сравними нива на грелин с тези на здрави индивиди и тези нива не са се променили значително след заместване на щитовидната жлеза [77, 81, 82]. Следователно, ограниченият брой проучвания, оценяващи връзката между дисфункция на щитовидната жлеза, от една страна, и грелин и адипокини, от друга страна, са дали противоречиви резултати. Тези несъответствия могат да бъдат обяснени с разлики в характеристиките на индивидите, промени в мастната маса и енергийните разходи, придружаващи хипер- или хипотиреоидизъм, продължителност и степен на дисфункция на щитовидната жлеза и вариабилност в анализите, използвани за хормонални измервания, особено за грелин. Както бе споменато по-горе, грелинът циркулира в две основни форми, ацил грелин, който оказва стимулиращ ефект върху приема на храна и дезацил грелин, който намалява приема на храна, предизвиквайки състояние на отрицателен енергиен баланс. Измерването на формата или измерването на общия грелин ще доведе до объркващи резултати.

5. Функция на щитовидната жлеза и разход на енергия

Освен всички гореописани механизми, тиреоидните хормони могат индиректно да повлияят метаболизма на глюкозата чрез модулация на енергийната хомеостаза. Въпреки че основните механизми все още не са ясно дефинирани, е показано, че хормоните на щитовидната жлеза променят експресията на разединяващите протеини в кафявата мастна тъкан, участващи в ефективната терморегулация [83].

Съвсем наскоро беше идентифицирана ролята на хормоните на щитовидната жлеза и TRH в централните регулаторни пътища за термогенеза. TRH невроните в хипоталамуса експресират както ядрените рецептори на щитовидната жлеза (TR), така и меланокортиновия рецептор от тип 4 (MC4R), ключов рецептор, участващ в централната енергийна регулация [84]. Активирането на MC4R намалява приема на храна и увеличава енергийните разходи, а инактивиращите мутации в MC4R са свързани със затлъстяването [85]. Репресивният ефект на Т3 върху експресията на MC4R помага за запазване на енергията в хипертиреоидни състояния [86]. Освен това, както POMC (pro), така и AgRP (свързаният с Agouti протеин) неврони на дъгообразното ядро ​​действат на MC4R. По този начин, T3, чрез намаляване на експресията на MC4R, е показано, че намалява хипоталамусната чувствителност на POMC и AgRP сигнализирането [86].

АМР-активирана протеин киназа (AMPK), клетъчен енергиен сензор, медиира ефектите на различни хранителни и хормонални сигнали в хипоталамуса.

Мишки без AMPKα2 в POMC невроните развиват затлъстяване поради намалена скорост на метаболит в покой и дефектна работа с хранителни вещества. От друга страна, AMPKα2 нокаутиращи мишки в AgRP невроните останаха слаби с повишена чувствителност към меланокортиновите агонисти [87]. От друга страна, инжектирането на аденовирус, експресиращ доминантно-отрицателната форма на AMPK (Ad-DN AMPK) в хипоталамуса на мъжки плъхове, води до значителни намаления в производството на глюкоза. Наскоро López et al. показа, че хипертиреоидизмът или централното приложение на Т3 намаляват активността на хипоталамусния AMPK [88]. Следователно, хормоните на щитовидната жлеза могат индиректно да променят метаболизма на глюкозата чрез тяхното взаимодействие с различни хипоталамусни сигнали. Точните механизми, които стоят зад това сложно взаимодействие, предстои да бъдат изяснени.

6. Ефекти на захарния диабет върху щитовидните хормони и болестите на щитовидната жлеза

7. Заключение

Препратки