Каруна Расинени

1 Катедра по вътрешни болести, Медицински център на Университета в Небраска, Омаха, Небраска, САЩ

3 Катедра по биохимия и молекулярна биология, Отдел за изследване на черния дроб, VA Nebraska-Western Iowa Health Care System, Omaha, NE, USA

Карол А. Кейси

1 Катедра по вътрешни болести, Медицински център на Университета в Небраска, Омаха, Небраска, САЩ

2 Катедра по биохимия и молекулярна биология, Медицински център на Университета в Небраска, Омаха, Небраска, САЩ

3 Катедра по биохимия и молекулярна биология, Отдел за изследване на черния дроб, VA Nebraska-Western Iowa Health Care System, Omaha, NE, USA

Резюме

Въведение

Злоупотребата с алкохол и индуцираното от алкохол чернодробно заболяване (ALD) са основен проблем на общественото здраве както в САЩ, така и по света. ALD е може би основната причина за смърт сред хората с тежка злоупотреба с алкохол и е причина за около 3,8% от смъртността в световен мащаб. [1] Ранна проява на алкохолно чернодробно заболяване (ALD) е наличието на мастен черен дроб (чернодробна стеатоза), който при продължителна обида може да прогресира до алкохолно чернодробно заболяване (ALD).

Общ механизъм за алкохолно-индуциран синтез на мастни киселини

Актуализирани механизми при индуцирана от етанол чернодробна стеатоза

Общото количество мазнини в черния дроб зависи от синтеза на мастни киселини и тяхното окисление. Както е показано на Фигура 1, патогенезата на алкохолния мастен черен дроб се основава на комбинацията от повишен синтез на глицеролипиди и намалено окисление на мастните киселини в митохондриите. В допълнение към синтеза и окисляването, процесите на износ на мастни киселини също влияят върху нивата на мазнините.

алкохолен

Потенциални механизми, лежащи в основата на алкохолния мастен черен дроб. В черния дроб стерол регулаторен елемент, свързващ протеин 1, е отговорен за синтеза на мастни киселини, а активираният от пероксизома пролифератор рецептор-α, AMP-зависимата протеин киназа (AMPK) и адипонектин са отговорни за окисляването на мастните киселини. Етанолът може да повлияе на активността на PPAR-α, SREBP-1 и AMPK директно или чрез адипонектин и фактор на туморна некроза-α. Тези ефекти активират липогенните пътища и инхибират окисляването на мастните киселини. Освен синтеза и окисляването на мастните киселини, етанолът също променя метаболизма на липидните капчици (LD, запазващата форма на TG) в хепатоцитите и секрецията на липопротеини с много ниска плътност от черния дроб. Всички тези промени допринасят за алкохолно-индуцирания мастен черен дроб

Ускорен синтез

Ензимите, участващи в синтеза на мастни киселини, се контролират предимно от стерол регулаторен елемент, свързващ протеин 1 (SREBP-1). [19] Протеините, свързващи елементите, регулиращи стерола (SREBP), са семейство транскрипционни фактори, които регулират ензимите, отговорни за синтеза на холестерол, мастни киселини и триглицериди в черния дроб и други тъкани. SREBP се синтезират като предшественици (

125 kDa), свързан с ендоплазмения ретикулум и ядрената обвивка. При активиране SREBP се освобождават от мембраната в ядрото като зрял протеин (

68 kDa) чрез последователен 2-стъпков процес на разцепване. [20] Доказано е, че излагането на етанол значително увеличава SREBP-регулираната транскрипция чрез повишени нива на зрелия протеин SREBP-1. По този начин етанолът увеличава синтеза на мастни киселини чрез SREBP-1. Ефектът на етанола върху SREBP-1 изглежда се медиира чрез метаболизма му до ацеталдехид. Резултатите от публикуваната работа предполагат, че ацеталдехидът може да увеличи синтеза на зрелия протеин SREBP-1, който засилва чернодробната липогенеза и води до развитие на затлъстяване на черния дроб [Фигура 1]. [21]

Нарушено окисляване на мастни киселини

Окислението на мастните киселини се случва в 3 субклетъчни органели, като β-окислението се ограничава до митохондриите и пероксизомите и катализираното ω-окисление с цитохром P450 4A (CYP4A), възникващо в ендоплазмения ретикулум. Някои от ключовите ензими на тези 3 системи за окисление на мастните киселини в черния дроб се регулират от активиран от пероксизома пролифератор рецептор-алфа (PPAR-α), адипонектин и аденозин монофосфат-активирана протеин киназа (AMPK).

Бета-окислението е основният път за разграждане на естерите на мастните киселини при хората и това се регулира от карнитин палмитоилтрансфераза-1 (CPT-1), концентрацията на карнитин и малонил-CoA, който инхибира CPT-1. [22] С едновременното регулиране на биосинтеза на мастни киселини чрез етанол, вътреклетъчното натрупване на междинни продукти на синтеза на мастни киселини, като малонил-КоА, може да повлияе отрицателно върху транспорта на мастни киселини в митохондриите и нейното окисление чрез инхибиране на CPT-1. Мастните киселини, мастните ацил-КоА и няколко структурно различни синтетични съединения, известни като пероксизомни пролифератори, могат да активират PPAR-α и по този начин да регулират нивата на CPT-1 в черния дроб. [22]

PPAR-α при чернодробна стеатоза

Активираният от пероксизомен пролифератор рецептор-алфа (PPAR-α) е член на супер семейството на ядрените хормонални рецептори и функционира като липиден сензор в черния дроб. PPAR-α разпознава и реагира на притока на мастни киселини, като стимулира транскрипцията на PPAR-α-регулирани гени, които участват в окисляването, транспорта и износа на свободни мастни киселини. Те включват мембранни транспортери като CPT-1, гени на аполипопротеини и няколко компонента на пътищата на β-окисляване на митохондриите и пероксизомалните мастни киселини. AOX), 3-хидроксиацил-КоА дехидрогеназа, многофункционален β-окислителен протеин (3-кетоацил-КоА тиолаза), ацил-КоА синтаза, малонил-КоА декарбоксилаза (MCD), CYP4A и CPT-1. В допълнение, MCD, който контролира нивата на малонил-CoA, се регулира положително от PPAR-α. [25]

Ефектът на алкохола върху PPAR-α в алкохолен мастен черен дроб е изследван в култивирани хепатоцити, както и при гризачи, хранени с етанол. Доказано е, че алкохолът инхибира активността на PPAR-α както in vitro, така и in vivo. [26,27] Ацеталдехидът, метаболитът на алкохола, е ключов фактор за ефекта на алкохола върху PPAR-α. Възможно е ацеталдехидът, поради способността му да свързва ковалентно протеини, да образува адукти с PPAR-α транскрипционния комплекс, като по този начин предотвратява способността му да свързва промоторните елементи. [28,29]

Адипонектин при алкохолна чернодробна болест

В допълнение към PPAR-α, е доказано, че чернодробният липиден метаболизъм се регулира строго от адипонектин и аденозин монофосфат-активирана протеин киназа (AMPK). Адипонектинът е хормон, получен от мастна тъкан с разнообразни полезни биологични функции. [30] Все повече доказателства показват, че промененото производство на адипонектин в мастната тъкан и нарушената експресия на чернодробните адипонектинови рецептори (AdipoRs) са свързани с развитието на алкохолна чернодробна стеатоза в няколко модела на гризачи. [31] Доказано е, че ефектът на адипонектин е до голяма степен медииран от увеличаване на окисляването на мастните киселини, свързано с активиране на AMPK и PPAR-α пътища и потискане на чернодробната продукция на TNF-α. [32,33] Добре известно е, че адипонектин и TNF-α регулират взаимното производство и антагонизират техните биологични ефекти върху прицелните тъкани. Въпреки че е известно, че хроничната консумация на етанол води до повишени циркулационни и локални концентрации на TNF-α, [34,35] остава неясно дали повишеното TNF-α в резултат на подаване на етанол води до намаляване на адипонектина или дали потискането на производството на адипонектин от етанол води до Индукция на TNF-α.

Роля на активираната от аденозин монофосфат протеин киназа

Известно е, че AMPK действа като ключов метаболитен „главен превключвател“ чрез фосфорилиране на целевите ензими, участващи в липидния метаболизъм в много тъкани, включително черния дроб. Този ензим, хетеротримерен протеин, сам се активира от AMP, както и чрез фосфорилиране от чернодробна киназа B-1. [36] Когато AMP активира AMPK, той регулира надолу пътища, изискващи енергия, обикновено синтез на липиди, РНК и протеини. Обратно, AMPK активира АТФ-генериращи катаболни пътища, като окисление на мастни киселини, TCA цикъл и гликолиза. [37] Той фосфорилира и инхибира ензимите, участващи в липидния метаболизъм, като 3-хидрокси-3-метил глутамат-CoA редуктаза и ацетил-CoA карбоксилаза (ACC). [38] В допълнение към директната регулация на активността на метаболизиращите ензими липиди, AMPK модулира и активността на SREBP-1 [39], която играе важна роля в синтеза на мастни киселини.

Дефосфорилирането на AMPK от протеин фосфатаза 2А (PP2A) причинява инактивиране на AMPK. Този PP2A може да се активира от церамид, за който е известно, че се увеличава след приложение на етанол. [40–42] По този начин етанолът повишава нивата на церамид, като по този начин увеличава активността на PP2A, което от своя страна инхибира активността на AMPK и увеличава синтеза на мастни киселини.

Чернодробни TG: Експортирайте в VLDL и съхранявайте в LDs

Увеличеният синтез на свободни мастни киселини в черния дроб на алкохолиците, заедно с намалената способност на черния дроб да окислява тези съединения, може да доведе до повишен синтез на TG, основната форма на съхранение на мазнини в черния дроб. Тогава мастните киселини, съхранявани като TG, се внасят в липопротеини с много ниска плътност (VLDL), които се изнасят и транспортират в серума към периферните тъкани. Количеството мазнини, което може да се изнесе във VLDL, ще зависи от синтеза на протеиновите компоненти, както и от наличието на TG. Излишните TG се съхраняват като липидни капчици (LDs) в черния дроб. [43]

Етанолът нарушава секрецията на липопротеини с много ниска плътност от черния дроб

Нарушен метаболизъм на липидни капчици

Заключение