Фамилна хиперхолестеролемия

NORD благодари на д-р Джошуа У. Ноулс, доктор по медицина, лекуващ лекар, Станфордски център за наследствени сърдечно-съдови заболявания и главен медицински съветник, The FH Foundation, Hannah Wand, MS, LCGC, генетичен съветник, Станфордски център за наследствени сърдечно-съдови заболявания и Hannah Ison, MS, LCGC, генетичен съветник, Станфордски център за наследствени сърдечно-съдови заболявания, за помощ при изготвянето на този доклад.

организация

Синоними на фамилна хиперхолестеролемия

  • автозомно доминантна хиперхолестеролемия
  • FH
  • хиперлипопротеинемия, тип IIA
  • Свързана с LDLR фамилна хиперхолестеролемия, автозомно доминираща
  • Свързана с APOB фамилна хиперхолестеролемия, автозомно доминираща
  • Свързана с PCSK9 фамилна хиперхолестеролемия, автозомно доминираща

Подразделения на фамилна хиперхолестеролемия

  • хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия
  • хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия

Генерална дискусия

Обобщение

Фамилната хиперхолестеролемия (FH) е диагноза, която се отнася до лица с много значително повишен липопротеин с ниска плътност (LDL) холестерол (LDL-C) или "лош холестерол" и повишен риск от ранно начало на коронарна артериална болест, ако не се лекува достатъчно. Най-често индивидите имат хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HeFH), причинена от единичен вариант на ДНК (промяна) за FH, който са наследили от един (засегнат) родител. В редки случаи индивидът може да има хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HoFH), причинена от наличието на два причинни варианта на FH ДНК, при които един вариант се наследява от всеки (засегнат) родител. Хората с HoFH обикновено имат по-тежка форма на заболяване. За целите на този доклад "FH" ще се позовава на HeFH, освен ако не е посочено друго.

FH е едно от най-често срещаните генетични заболявания и засяга приблизително 1 на 250 индивида. Няколко стандартизирани критерия са разработени за диагностициране на FH, включително холандската мрежа за липидни клиники, Simon Broome и MEDPED диагностични критерии. Диагнозата на FH може да бъде поставена, използвайки всякакви критерии. Когато се оценява някой за FH, е важно да се изключат вторичните причини за повишен LDL-C. Ако ДНК тестването се извършва на отделен човек, отговарящ на клиничните критерии за FH, ще се установи, че повечето имат патогенен вариант в един от трите релевантни гена (LDLR, APOB и PCSK9).

При 20-30% от индивидите, които отговарят на клиничните критерии за FH, стандартните клинични генетични тестове могат да бъдат отрицателни при индивиди поради причини като технически ограничения (напр. Клинична чувствителност на съвременната технология) или каузални гени, които все още не са открити. Следователно, отрицателният резултат от генетичен тест за FH не изключва диагноза FH, но може да намали подозрението за FH при обстоятелства, когато диагнозата FH е неясна. Има нови данни за алтернативни генетични причини за клинично представяне на FH, включително много висока полигенна тежест (вж. Раздел Свързани нарушения), които трябва да се имат предвид.

Наличието на FH значително увеличава риска от втвърдяване на артериите (атеросклероза), което може да доведе до инфаркти, инсулти и други съдови заболявания. Нелекуваните лица с FH имат 20-кратно повишен риск от коронарна артериална болест (ИБС). Нелекуваните мъже имат 50% риск от нефатален или фатален инфаркт (запушване на коронарните артерии) до 50-годишна възраст; нелекуваните жени имат 30% риск до 60-годишна възраст. Ако има един или повече други рискови фактори за ИБС, особено пушене на цигари или захарен диабет, рискът от развитие на симптоматична ИБС е още по-висок.

FH е лечим и свързаните с него сърдечно-съдови заболявания могат да бъдат предотвратени до голяма степен с ранно и интензивно лечение, като се използват статини, допълнителни лекарства и други средства. Други нестатинови лекарства включват PCSK9 инхибитори, езетимиб и бемпедоева киселина. Това са ефективни лечения за лица с FH, които имат постоянно повишен LDL-C въпреки лечението с максимално поносима терапия със статини.

Ранното идентифициране и лечение на лица с FH е от ключово значение за предотвратяване на сърдечно-съдови заболявания. Поддиагностиката на FH е проблем в повечето страни, тъй като високият холестерол може да бъде невидим и неоткрит проблем, докато не доведе до коронарна артериална болест. Когато се идентифицира лице с FH, е важно да се идентифицират други засегнати членове на семейството чрез „каскаден скрининг“ или „семеен скрининг“. Членовете на семейството, които все още не са проявили сърдечно-съдови симптоми и които са подходящо лекувани, вероятно ще живеят нормална продължителност на живота. Без подходящ семеен скрининг членовете на семейството ще имат неоткрит много висок холестерол и са изложени на риск от развитие на ранно начало на ИБС. Обикновено хората с FH имат силна фамилна анамнеза за преждевременна ИБС (мъже 400 mg/dl. Тежки съдови заболявания, включително CAD и аортна стеноза, често се наблюдават през тийнейджърските години. Без много агресивно лечение, включително LDL-C афереза ​​и HoFH специфични лекарства, смъртността е често срещана преди 30-годишна възраст.

Въведение

Признаци и симптоми

Хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия

Хората с FH имат много високи нива на LDL-C от раждането. При деца нивата на LDL-C обикновено са> 160 mg/dl, но могат да бъдат и по-ниски, а при възрастни LDL-C обикновено са> 190 mg/dL. Това много високо ниво на LDL-C е токсично за организма и причинява атеросклероза в артериите с течение на времето. При лица с FH излагането на повишен LDL-C започва с раждането. Когато не се лекува, това може да доведе до преждевременно ИБС, мозъчно-съдова болест, периферни съдови заболявания и/или други сериозни състояния.

Най-честата е CAD поради натрупване на атеросклеротична плака в артериите, снабдяващи сърцето (атеросклероза), което може да доведе до болка или дискомфорт в гърдите (ангина), инфаркт (инфаркт на миокарда) или внезапна смърт. Нелекуваните хора с FH имат приблизително 10 до 20 пъти повишен риск от ИБС. Изчислено е, че 1 на всеки 10 души с инфаркт в млада възраст (160 mg/dl по време на инфаркта.

По-рядко се срещат мозъчно-съдови заболявания, периферни съдови заболявания и аортна аневризма. Цереброваскуларно заболяване може да възникне поради натрупване на холестерол в артериите, доставящи мозъка, което може да причини инсулт или преходна исхемична атака (TIA).

Периферните съдови заболявания се дължат на натрупването на холестерол в артериите, снабдяващи краката, което може да причини болка при ходене, която се облекчава от почивка (клаудикация) и най-тежката, болка в покой или критична липса на кръвен поток.

Екстраваскуларни клинични характеристики на FH

Ксантомите са твърди възли, причинени от натрупването на холестерол в резултат на много високите нива на LDL-C. Най-често срещаните места са ахилесовото сухожилие и сухожилията в горната част на ръцете (по-рядко). Ксантомите на ахилесовото сухожилие могат да причинят тендинит, възпаление на сухожилието, което може да се разкъса или спука. Ксантомите на сухожилията се наблюдават при 400 mg/dL (> 10 mmol/L) фенотип, наподобяващ HoFH, докато хетерозиготите имат нормални нива на LDL-C.

4.) Фамилна комбинирана хиперлипидемия (FCHL), която води до повишен LDL-C и триглицериди. Докато FCHL е сложно полигенно разстройство, хетерозиготните патогенни варианти в APOB (различни от тези, причиняващи FH) и USF1 (свързани с автозомно доминантно наследяване) са причинители в малцинство от семейства.

5.) Липопротеин а (Lp (a)) е холестеролоподобна частица, която, когато е повишена (> 30 mg/dL), увеличава риска от преждевременна ИБС. Нивата на Lp (a) са предимно генетично детерминирани и се наследяват по автозомно кодоминантен модел. Лицата със значително повишени нива на Lp (a) могат да показват фамилна анамнеза, която имитира тази на индивид с FH, дори ако нивата на LDL-C са нормални. Хората с FH и повишен Lp (a) са изложени на особено повишен риск от преждевременна коронарна артериална болест.

Диагноза

FH трябва да се има предвид при нелекувано дете с LDL-C над 160 mg/dL или с LDL-C над 130 mg/dL и положителна фамилна анамнеза за FH или преждевременно сърдечно заболяване. При нелекувани възрастни LDL-C над 190 mg/dL, лична и/или фамилна анамнеза за ранна ИБС, физически признаци като тези, описани в „Симптоми, или роднина, за която е известно, че има FH, трябва да повишат подозрението за FH

След като на дадено лице се постави диагноза FH (с или без използването на ДНК тестване), се препоръчва процес, наречен „каскаден скрининг“, „каскаден тест“ или „семеен скрининг“ (тестване на близки роднини, поетапно). да се идентифицират тези с FH преди появата на симптомите, така че да може да се започне ранно и интензивно лечение и да се предотвратят заболявания и смърт. Ако се идентифицира патогенен вариант, рискът при роднините на пациента от първа степен (родител, брат или сестра, дете) и, когато е уместно, по-далечни роднини, може да бъде достъпен чрез ДНК тестване чрез проследяване на променения ген през семейството. Ако не се извърши ДНК тестване, може да се приложи друга версия на каскаден скрининг с помощта на тестове за холестерол. Доказано е, че каскадният скрининг и по двата начина е ефективен при намиране на пациенти с FH, които не са били лекувани по подходящ начин. Генетичният съветник може да помогне на семейството чрез този процес. (http://www.nsgc.org/page/find-a-gc-search)

В многобройни проучвания е доказано, че каскадният скрининг е рентабилен и е препоръчан от Националния институт за здраве и клинични постижения (NICE) във Великобритания. Службата за геномика на общественото здраве към Центровете за контрол и превенция на заболяванията счита каскадния скрининг на роднини на тези с FH „приложение от първи ред“, което означава, че има добри доказателства, че прилагането ще предотврати заболяването и ще спаси човешки живот.

HoFH се идентифицира лесно при кърмачета и малки деца по наличието на равнинни ксантоми, роговичен аркус и изключително висок общ и LDL-C; LDL-C обикновено е над 400 mg/dL. Родителите са „задължени хетерозиготи”, за които се счита, че имат HeFH, докато се докаже противното.

Клинични тестове и обработка

Оценки след първоначална диагноза

За да се установи степента на заболяването и нуждите на човек, диагностициран с FH, се препоръчват следните оценки при възрастни и деца:
• Липидни стойности преди лечението
• Нива на липопротеин (а), когато е възможно, тъй като липопротеинът (а) е допълнителен рисков фактор за ИБС
• Изключване на съпътстващи заболявания (бъбречно заболяване, неконтролиран хипотиреоидизъм, остър миокарден инфаркт, инфекция), които могат да повлияят на липидните стойности
• Липиден панел, включително общ холестерол (TC), липопротеинов холестерол с ниска плътност (LDL-C), липопротеинов холестерол с висока плътност (HDL-C) и триглицериди
• Консултация с липиден специалист или клиницист с опит в FH
• Медицинска генетика или консултация за генетично консултиране

При деца в някои насоки се препоръчват неинвазивни образни методи (напр. Измерване на дебелината на сънната интимна среда), за да се подпомогнат информирането на решенията за лечение.

Стандартни терапии

Лечение
Лечението на FH е фокусирано върху намаляване на нивата на LDL-C, за да се намали рискът от атеросклеротични сърдечни заболявания.

Възрастни с FH

Диетичните промени като ограничаване на наситените мазнини и елиминиране на транс-мазнините имат значително понижаващо холестерола въздействие. Намаляването на холестерола в храната и увеличаването на разтворимите фибри също са полезни. Диетата трябва да се състои предимно от зеленчуци, пълнозърнести плодове и зърнени храни, ядки и бобови растения. Морските дарове, постните птици и млечните продукти с ниско съдържание на мазнини са предпочитаните източници на животински протеини. Отслабването и аеробните упражнения имат умерен ефект върху нивото на холестерола, но могат да помогнат за понижаване на кръвното налягане и нивата на кръвната захар и по този начин риска от сърдечно-съдови заболявания.

Лекарства за понижаване на холестерола

За информация относно клинични изпитвания, спонсорирани от частни източници, по-специално се свържете с:
www.centerwatch.com

За повече информация относно клиничните изпитвания, проведени в Европа, се свържете с:
https://www.clinicaltrialsregister.eu/

Подкрепящи организации

  • Американска сърдечна асоциация
    • 7272 Грийнвил авеню
    • Далас, Тексас 75231
    • Телефон: (214) 784-7212
    • Безплатен: (800) 242-8721
    • Имейл: [имейл защитен]
    • Уебсайт: http://www.heart.org
  • Фондация FH
    • Улица 959 Източен орех
    • Суит 220
    • Пасандена, Калифорния 91106
    • Телефон: (626) 583-4674
    • Имейл: [имейл защитен]
    • Уебсайт: http://www.thefhfoundation.org
  • Информационен център за генетични и редки болести (GARD)
    • Пощенска кутия 8126
    • Гейтерсбърг, MD 20898-8126
    • Телефон: (301) 251-4925
    • Безплатен: (888) 205-2311
    • Уебсайт: http://rarediseases.info.nih.gov/GARD/
  • Международна фондация FH
    • Съд Андрюс Корт
    • Уелингтън Св.
    • Оксфордшир, OX9 3WT
    • Телефон: 01235531203
    • Имейл: [имейл защитен]
    • Уебсайт: http://www.fh-foundation.org
  • NIH/Национален институт за сърце, бял дроб и кръв
    • П.О. Кутия 30105
    • Bethesda, MD 20892-0105
    • Телефон: (301) 592-8573
    • Имейл: [имейл защитен]
    • Уебсайт: http://www.nhlbi.nih.gov/

Препратки

СТАТИИ ЗА ЧАСИ
Fahed AC, et al. Рискът от инфаркт на миокарда при носители на фамилни мутации на хиперхолестеролемия се променя от често срещан генетичен фон или придържане към здравословен начин на живот. Тираж 2019; 140. Допълнение 1: A15044-A15044.

Luirink IK, et al. 20-годишно проследяване на статините при деца с фамилна хиперхолестеролемия. N Engl J Med 2019; 381: 1547-1556.

Sarraju A и Knowles JW. Генетично тестване и оценки на риска: въздействие върху фамилната хиперхолестеролемия. Граници в сърдечно-съдовата медицина 2019; 6: 5.

Singh A, et al. Фамилна хиперхолестеролемия сред млади хора с миокарден инфаркт. " Вестник на Американския колеж по кардиология 2019; 73,19: 2439-2450.

Sturm AC, et al. Клинично генетично тестване за фамилна хиперхолестеролемия: JACC научен експертен панел. Вестник на Американския колеж по кардиология 2018; 72,6: 662-680.

Abul-Husn NS, et al. Генетична идентификация на фамилна хиперхолестеролемия в рамките на една система за здравеопазване в САЩ. Наука 2016; 354.6319: aaf7000.

Degoma EM, et al. Пропуски в лечението при възрастни с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия в САЩ: данни от регистъра CASCADE-FH. Тираж: Сърдечно-съдова генетика 2016; 9,3: 240-249.

Khera AV, et al. Диагностичен добив и клинична полза от секвенирането на фамилни гени за хиперхолестеролемия при пациенти с тежка хиперхолестеролемия. Вестник на Американския колеж по кардиология 2016; 67,22: 2578-2589.

Wiegman A, Gidding SS, Watts GF, et al. Фамилна хиперхолестеролемия при деца и юноши: придобиване на десетилетия живот чрез оптимизиране на откриването и лечението. Eur Heart J. 2015 г. 21 септември; 36 (36): 2425-37. doi: 10.1093/eurheartj/ehv157. Epub 2015 25 май.

Knowles JW, O’Brien EC, Greendale K, et al. Намаляване на тежестта на заболяванията и смъртта от фамилна хиперхолестеролемия: Призив за действие. Am Heart J. 2014 декември; 168 (6): 807-11. doi: 10.1016/j.ahj.2014.09.001. Epub 2014 16 септември.

Щърм, променлив ток. Ролята на генетичните съветници за пациенти с фамилна хиперхолестеролемия. Curr Genet Med Rep.2014; 2: 68-74.

Raal FJ и Santos RD. Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия: съвременни перспективи за диагностика и лечение. Атеросклероза. 2012; 223: 262-8.

Блом, диджей. Фамилна хиперхолестеролемия. S Afr Fam Pract. 2011; 53 (1): 11-18.

Goldberg AC, Hopkins PN, Toth PP, et al. Резюме. Фамилна хиперхолестеролемия: скрининг, диагностика и лечение на педиатрични и възрастни пациенти. J Clin липидология. 2011; 5: 133-40.

Kwiterovich PO Jr. Клинични последици от молекулярната основа на фамилната хиперхолестеролемия и други наследствени дислипидемии. Тираж. 2011; 123: 1153-1155.

Ned RM и Sijbrands EJ. Каскаден скрининг за фамилна хиперхолестеролемия (FH). PloS Curr. 2011; 3: RRN 1238.

Lughetti l, Bruzzi P, Predieri B. Оценка и управление на хиперлипидемия при деца и юноши. Curr Opin Pediatr. 2010; 22: 485-93.

McCrindle BW, Urbina EM, Dennison BA, Jacobson MS, Steinberger J, Rocchini AP, Hayman LL, Daniels SR. Медикаментозна терапия на високорискови липидни аномалии при деца и юноши: научно изявление на Американската сърдечна асоциация за атеросклероза, хипертония и затлъстяване при младежта, Съвет по сърдечно-съдови заболявания при младите, със Съвета по сърдечно-съдови сестри. Тираж. 2007; 115: 1948-1967.

Експертна група за откриване, оценка и лечение на висок холестерол в кръвта при възрастни: Резюме на третия доклад на Националната програма за образование по холестерол (NCEP) Експертна група за откриване, оценка и лечение на висок холестерол в кръвта при възрастни (Панел за лечение на възрастни III ). ДЖАМА. 2001; 285 (19): 2486-97.

Голдщайн JL, Браун MS. Квартет на холестерола. Наука. 2001; 292 (5520): 1310-1312.

ИНТЕРНЕТ
Youngblom E, Pariani M, Knowles JW. Фамилна хиперхолестеролемия. 2014 г. 2 януари [Актуализирано 2016 г. на 8 декември]. В: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., Редактори. GeneReviews® [Интернет]. Сиатъл (Вашингтон): Вашингтонски университет, Сиатъл; 1993-2020. Достъпно от: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK174884/ Достъп до 20 май 2020 г.

Научете вашите липиди - Информация за пациентите от Фондацията на Националната липидна асоциация. http://www.learnyourlipids.com/ Достъп до 20 май 2020 г.

Kindt I, O’Brien EC, Marquess M, Greendale K, Wilemon K и Knowles JW Proceedings of the Inaugural Familial Hypercholesterolemia Foundation of the Foundation of Familial Hypercholesterolemia Summit: Awareness to Action. 17 март 2014 г. https://thefhfoundation.org/proceedings-fh-foundations-inaugural-familial-hypercholesterolemia-summit-awareness-action Достъп до 20 май 2020 г.

Medline Plus - Национална медицинска библиотека на САЩ, Национални здравни институти. Фамилна хиперхолестеролемия.5/16/2018. https://medlineplus.gov/ency/article/000392.htm Достъп до 20 май 2020 г.

Години на публикуване

Информацията в базата данни за редки болести на NORD е само за образователни цели и не е предназначена да замести съвета на лекар или друг квалифициран медицински специалист.

Съдържанието на уебсайта и базите данни на Националната организация за редки заболявания (NORD) е защитено с авторски права и не може да бъде възпроизвеждано, копирано, изтегляно или разпространявано по какъвто и да е начин за търговски или обществени цели, без предварително писмено разрешение и одобрение от NORD . Физическите лица могат да отпечатат едно хартиено копие на отделна болест за лична употреба, при условие че съдържанието е немодифицирано и включва авторските права на NORD.

Национална организация за редки заболявания (NORD)
55 Kenosia Ave, Danbury CT 06810 • (203)744-0100