J Clin Aesthet Dermatol. 2019; 12 (5): 28–32

лицето
от Raymond E. Kleinfelder, DO; Нади Хин, DO; Стефани Кубели, DO; Алън Снайдер, PA-C; Франциско Кердел, бакалавър, MBBS; и Брад Глик, DO, MPH

Д-р. Kleinfelder и Hin са в програмата за дерматологично пребиваване в LECOMT/Larkin Community Hospital, Палм Спрингс кампус, в Hialeah, Флорида. Д-р Кубели е от епископската болница „Сейнт Джон“ във Фар Рокауей, Ню Йорк. Г-н Снайдър е от Glick Skin Institute в Маргате, Флорида. Д-р Kerdel е в програмата за дерматологично пребиваване в LECOMT/Larkin Community Hospital, Палм Спрингс кампус в Hialeah, Флорида; академичния дерматологичен център на Флорида в Корал Гейбълс, Флорида; и Международния университет на Флорида в Маями, Флорида. Д-р Глик е в програмата за дерматологично пребиваване в LECOMT/Larkin Community Hospital, Палм Спрингс Кампус, в Hialeah, Флорида и Glick Skin Institute в Margate, Флорида.

ФИНАНСИРАНЕ: Не е получено финансиране за това проучване.

ОПОВЕСТЯВАНИЯ: Д-р Kerdel и д-р Glick са лектори/получили са награди от AbbVie, производителя на адалимумаб. Останалите автори нямат конфликт на интереси, свързани със съдържанието на тази статия.

РЕЗЮМЕ: Pyoderma gangrenosum (PG) е рядко язвено възпалително кожно заболяване, което най-често се проявява в долната част на краката. Развитието на PG на главата и шията е изключително рядко. Представяме случая с 52-годишен мъж с неизвестна история на основно системно заболяване, който е развил множество лицеви лезии на ПГ, които са рефрактерни както на стандартните, така и на алтернативните начини на лечение. Изчистването на болестта в крайна сметка е постигнато с помощта на адалимумаб.

КЛЮЧОВИ ДУМИ: Адалимумаб, атипична пиодерма гангренозум, пиодерма на лицето гангренозум, пиодерма гангренозум, инхибитор на TNF-алфа

Pyoderma gangrenosum (PG) е рядко, язвено, възпалително кожно заболяване, което най-често се проявява в долната част на краката на кавказки жени на средна възраст. 1,2 PG е класифициран в исторически план като неутрофилна дерматоза. 1 Нови прозрения в патофизиологията на заболяването показват автореактивни Т-клетки и отклоняващо се производство на цитокини, като фактор на туморна некроза алфа (TNF-алфа), интерлевкин (IL) -1-бета, IL-17 и IL-23. 1,3,4 Тази сложна, възпалителна етиология може да предшества неутрофилната миграция. 1,4 Докато PG може да е идиопатична, поне половината от пациентите имат подлежащи системни съпътстващи заболявания, като възпалително заболяване на червата (IBD), ревматоиден артрит и хематологични нарушения и злокачествени заболявания са най-честите. 2,3,5 Освен това, свързани с PG генетични синдроми допълнително помагат за разбирането ни за автовъзпалителния характер на заболяването. 1,4

Описани са четири основни варианта на PG: язвен, пустулозен, булозен и вегетативен. 6 Язвеният тип е най-често срещаният и класически се представя като стерилна пустула, която постепенно се разраства в силно болезнена язва с насилствени, подкопани граници и зараства с крибриформени белези. 2,7 Докато улцеративният и пустулозният вариант обикновено се срещат при пациенти с IBD, булозният тип най-често се среща при пациенти с хематологични злокачествени заболявания и има най-лошата прогноза. 5,6 Вегетативният или повърхностният подтип е по-чест при пациенти без съпътстващи заболявания и предвещава най-добрата прогноза. 8

Патергията е важен задействащ фактор, който се среща при приблизително 30 процента от PG лезиите; следователно трябва да се внимава при извършване на биопсии. 2,7 Въпреки че хистопатологията за PG не е специфична, важно е да се изключат други инфекциозни, неопластични или васкулопатични причини за улцерация. 8 Диференциалната диагноза се разширява за презентации на нетипични места. Развитието на PG върху главата и шията е изключително рядко и е от съществено значение да се изключи основната грануломатоза с полиангиит (наричана по-рано грануломатоза на Вегенер) при тези пациенти. 2,6,7 В крайна сметка PG е диагноза за изключване. 2,7

Управлението на PG е сложно и трябва да включва мултимодален подход, включващ локална грижа за рани и избягване на травми. Понастоящем няма одобрени от САЩ Администрация по храните и лекарствата (FDA) лекарства за лечение на PG. 10 Системната терапия често е необходима, като системните кортикостероиди и циклоспорин са основите на терапията. 11 PG е известен с това, че не е устойчив на лечение и много пациенти се нуждаят от алтернативен имуномодулатор. 9,11 С новите прозрения в патогенезата на PG, биологичните лекарства, като TNF-алфа инхибитори, са станали безценни инструменти в случаите на непокорни PG. 9

Тук представяме случай на множество лицеви лезии на PG, които не са устойчиви както на стандартните, така и на алтернативните методи на лечение при пациент без известна анамнеза за основно системно заболяване. Изчистването на болестта в крайна сметка беше постигнато с помощта на адалимумаб (Humira®, AbbVie, Inc., Чикаго, Илинойс).

Представяне на казус

52-годишен мъж е представен в амбулаторията с едномесечна анамнеза за язва на лявата долна кожна устна (Фигура 1). Пациентът се е провалил с локални кортикостероиди, антибиотици и противогъбични средства, предписани от предишен дерматолог. Ударна биопсия, извършена една седмица преди представянето, показа язва с гъста колекция от дермални неутрофили, минимална левкоцитоклазия и без окончателен васкулит. Биопсията е в съответствие с PG.

Пациентът е имал анамнеза за подагра и дивертикуларно заболяване, което изисква частична резекция на сигмоидното дебело черво. Пациентът също така съобщи за скорошна умишлена загуба на тегло от 30 килограма, постигната чрез диета и упражнения. Теглото на пациента при представяне беше 90 килограма. Пациентът няма известна анамнеза за IBD или злокачествено заболяване, а резултатите от колоноскопия от три месеца преди това не показват данни за IBD. Пълната кръвна картина показва леко повишен брой на белите кръвни клетки и CMP е в норма. Всички антинеутрофилни цитоплазмени антитела (ANCA) са отрицателни. Електрофорезата на серумен протеин и количествените нива на имуноглобулин не успяха да идентифицират значителни отклонения. Ревматоидният фактор, антицикличният цитрулиниран пептид и антинуклеарните антитела са отрицателни. Първоначалните бактериални и гъбични тампонни култури от основата на язвата не показват растеж на организми. Проучванията при хепатит В и С, вирус на човешка имунна недостатъчност (ХИВ) и QuantiFERON-TB Gold (Qiagen, Hilden, Германия) са отрицателни.

След изключване на основните разстройства, на пациента е предписана клобетазол 0,05% паста, за да се нанесе върху основата на язвата и такролимус маз за околната кожа, както и 1 ml интрамускулна доза триамцинолон (40 mg/ml). След шест седмици пациентът започва да развива нова субментална ерозия, което води до започване на циклоспорин 100 mg два пъти дневно. След четири допълнителни седмици без подобрение, циклоспоринът се увеличава до 100 mg три пъти дневно и към режима се добавя орален кортикостероид (преднизон 20 mg дневно). Нивото на болка на пациента също изисква лечение с орални опиоиди.

Три месеца след първоначалното представяне, пациентът развива трета язва на дясната буза, със съпътстващо влошаване на субменталните и долните устни. Аеробните тъканни култури, получени чрез ударна биопсия на субменталната язва, са положителни за тежък растеж на Ешерихия коли и Enterococcus faecalis и умерен растеж на Klebsiella oxytoca. Анаеробна тъканна култура от биопсия с удар показва умерен растеж на Propionibacterium acnes. Направена е препоръка за стационарно хоспитализиране. Пациентът е хоспитализиран в продължение на пет дни, като през това време той получава 1 g метилпреднизолон дневно, интравенозно цефазолин, 750 mg ципрофлоксацин два пъти дневно, сребърен сулфадиазинов маз два пъти дневно и продължава със 100 mg циклоспорин три пъти дневно. По време на хоспитализацията си, пациентът съобщава за главоболие и болка в гърдите и отказва допълнително циклоспорин. При изписване пациентът е започнал лечение с метотрексат 15 mg седмично, преднизон 20 mg дневно и локална терапия.

Пациентът първоначално се е подобрил след изписване от болницата; обаче, приблизително един месец след изписването, пациентът се върна в клиниката с влошаване и на трите лезии. Започва прием на 100 mg талидомид дневно, преднизонът се увеличава до 30 mg дневно и метотрексатът продължава. При следващото едномесечно последващо посещение на пациента той се оплака от още по-голямо влошаване на трите улцерации (Фигура 2) и прогресивно нарастващ оток на долните крайници, което доведе до прекратяване на лечението с талидомид.

Дискусия

PG на лицето е изключително рядко. Според най-големите ретроспективни анализи на PG, само 4,5% от 356 пациенти в едно проучване и 7,8% от 103 пациенти в друго проучване са развили PG на главата или шията. 2,7 Преди да приемете диагноза PG на главата, шията или устната кухина, е от съществено значение да се извършат подходящи тестове за изключване на грануломатоза с полиангиит. 6,12 ANCA проучвания при нашия пациент са отрицателни и биопсията предполага, че няма основен васкулит, потвърждаващ диагнозата PG. Kurniadi et al 13 предполагат, че пациентите с основно коморбидно заболяване са по-склонни да развият класически PG на крака, докато пациентите без основно заболяване, като нашия пациент, са по-склонни да развият лезии по лицето. Kratzsch et al 14 също описват двама пациенти с PG на лицето, които са особено нетипични поради напредналата им възраст (89 и 90 години), почти двойно по-голяма от средната възраст на пациент с PG. И накрая, в Япония артериитът Takayasu е често срещана съпътстваща болест при пациенти с PG и 42,9% от тези пациенти са с лезии на главата и шията. 15

Класификацията на нашия пациент в описаните от Пауъл варианти на PG 6 е предизвикателна. Нашият пациент не е имал IBD, нито местоположението съответства на класическите локализации на улцерозен или пустулозен PG. 6 Булозен или атипичен PG може да се появи на лицето, но често е свързан с миелопролиферативни нарушения, които бяха изключени при нашия пациент. Вегетативната или повърхностна грануломатозна PG се представя като ерозии и повърхностни язви при пациенти без основно заболяване, но обикновено реагира добре на лечението, за разлика от нашия непокорен пациент. 6,8

Тъй като разбираме повече от патофизиологията на PG, са разпознати допълнителни асоциации на автовъзпалителни заболявания. PAPA синдромът е автозомно доминиращо разстройство, характеризиращо се с триадата на пиогенен стерилен артрит, PG и акне. PAPASH включва тетрада на пиогенен стерилен артрит, PG, акне и хидраденит suppurativa, докато PASH се състои от PG, акне и хидраденит suppurativa. 1 Тези синдроми подчертават ролята на генетиката и автовъзпалението в патогенезата на PG и разследванията на тези синдроми могат да дадат по-нататъшна представа за по-специфични начини на лечение на PG.

Патергията е разпознаваем спусък при най-малко 30 процента от пациентите с ПГ. 7 Това обаче не трябва да изключва биопсията, тъй като много други язвени разстройства, като инфекция, злокачествени заболявания и съдови нарушения могат да имитират PG и трябва да бъдат изключени. 2 Характерната PG хистопатология показва перифоликуларно, неутрофилно възпаление с образуване на интрадермален абсцес. 8 Binus et al 7 установяват, че само седем процента от пациентите с PG проявяват класическата си патология. По този начин, биопсия, която не предполага ПГ, не изключва разстройството.

PG е имунологично, възпалително разстройство. Като такова, целта на лечението е да се поддържа правилна имуносупресия. Понастоящем няма лекарства, одобрени от FDA за лечение на PG. 10 Локалните терапии и нежната грижа за раните често са недостатъчни за контролиране на прогресията на кожното заболяване; тези терапии обаче са важно допълнение към системната терапия. Локалните и интралезионни кортикостероиди и инхибитори на калциневрин получават най-силната подкрепа за локална грижа за рани в литературата. 9 Двете най-често използвани системни агенти от първа линия са кортикостероиди и циклоспорин. Проучването STOP GAP, проспективно, рандомизирано, контролирано проучване, сравнява тези две най-често използвани методи и не открива значителна разлика в изцелението между лекуваните групи. Важно е обаче, че само 47 процента от пациентите са излекувани и 28 до 30 процента от пациентите са имали рецидив. 11.

Поради рядкостта на PG съществуват малко рандомизирани, контролирани проучвания. По-голямата част от литературата за лечението на PG са доклади от случаи или малки поредици от случаи. Доказано е, че други щадящи стероиди агенти, като азатиоприн, микофенолат мофетил и метотрексат, имат известен успех. 9 Интралезионалният метотрексат също се предлага като ефективна адювантна терапия. 16 Съобщава се, че ниски дози орален такролимус са безопасни и ефективни в два случая на няколко непокорни перинеални PG лезии. 17 Антибиотиците, като миноциклин, доксициклин и дапсон, също насърчават заздравяването, вероятно поради техните противовъзпалителни свойства. 3,9 Laird et al 18 съобщават за успех при използване на апремиласт в комбинация с преднизон и метотрексат. Други нови допълнителни лечения в литературата включват богат на тромбоцити фибрин и хипербарна кислородна терапия. 19,20 Хирургично отстраняване и реконструктивна хирургия остават противоречиви поради риска от патерия, въпреки че има съобщения, че успешно се използват кожни присадки с разделена дебелина и реконструкции на свободни клапи. 21 Важно е обаче пациентите да останат адекватно имуносупресирани по време на хирургични процедури.

Състоянието на нашия пациент не успя да отговори на много от гореспоменатите първи и втори ред локални и системни терапии. Веднъж биологичните лекарства бяха описани като лекарства от трета линия при лечението на PG. 22 Въпреки това, тъй като по-добре разбираме основната роля, която Т-клетките и цитокините играят в патогенезата на много дерматологични заболявания, включително PG, откриваме, че биологичните лекарства дават обещаващи резултати като лечебни методи. 1,4 Някои изследователи дори предполагат, че инхибиторите на TNF-алфа трябва да се считат за терапия от първа линия при пациенти с PG със съпътстваща IBD. 23.

Infliximab, химерно моноклонално TNF-алфа антитяло, в момента е единственото биологично лекарство, което е преминало рандомизирано, контролирано проучване за лечение на PG. 24,25 Проучването демонстрира 46-процентен двуседмичен процент на отговор за разлика от процент от шест процента при пациенти с плацебо; в крайна сметка 69% от пациентите са имали благоприятен отговор, докато 31% от пациентите са нямали отговор. 25 Някои проучвания съобщават, че инфликсимаб е най-ефективното биологично средство за PG, 23 въпреки че повечето изследователи признават неудобството от инфузиите и повишения риск от развитие на неутрализиращи антитела (до 75% 24) като недостатъци на терапията. Инфликсимаб може също да бъде най-податлив на загуба на ефикасност с течение на времето. 26

Адалимумаб, напълно човешко моноклонално антитяло срещу TNF-алфа, също предлага обещание при лечението на PG. 9 Биологичното лекарство може да се инжектира подкожно от пациента, за разлика от инфликсимаб, който трябва да се прилага чрез инфузия. 27,28 Освен това, като напълно човешко антитяло, адалимумаб представлява намален риск от неутрализиране на развитието на антитела. 28

Адалимумаб е показал забележителна ефикасност, особено при пациенти с PG и съпътстваща IBD. Дозирането и планирането на лечението варира в различните случаи в литературата. Таблица 1 изброява показанията и дозите на адалимумаб, които са показали ефикасност и безопасност. 29 Лечението на PG в литературата е следвало редица от тези режими. Някои сметки съобщават за започване на натоварваща доза от 80 mg, последвана от 40 mg една седмица по-късно и след това 40 mg през седмица, идентична с режимите на псориазис и увеит. Други съобщават за натоварваща доза 160 mg, последвана от 80 mg две седмици по-късно и след това 40 mg през седмица, което е същото като схемата на дозиране на IBD. Има и успешни случаи, когато лечението с 40 или 80 mg се започва седмично без предходна натоварваща доза. 26–33 В случая на нашия пациент е избрана натоварваща доза от 160 mg, последвана от 80 mg на 15-ия ден, 40 mg на 29-ия ден и седмични дози от 40 mg след това, в съответствие с дозирането на hidradenitis suppurativa. Трудно е да се оцени сравнителната ефикасност на различните схеми и дозиране. Към днешна дата не се съобщава за рандомизирано, контролирано проучване за употребата на адалимумаб в PG.

Etanercept, сливан протеин, насочен към TNF-алфа, също е показал успех в лечението на PG; ефикасността му при лечението на болестта на Crohn обаче е минимална. 9 Като такъв, етанерцепт не се препоръчва за PG при пациенти със съпътстваща IBD. И накрая, устекинумаб, моноклонално антитяло, насочено към IL-12 и IL-23, също се оказа полезно при лечението на PG. 34–36 По-специално, за PG може да се наложи по-висока доза от тази, използвана за псориазис. 35

При всяко биологично средство е важно да се изключат големи инфекции, като туберкулоза и злокачествено заболяване, преди лечението и да се следи за нежелани реакции. 32 Парадоксални реакции, дефинирани като поява или обостряне на патологично състояние, което обикновено реагира на този клас лекарства, докато се лекува пациент за друго състояние, са описани за PG. 36,37 Макар и рядко, клиницистите трябва да са наясно с възможността за това потенциално катастрофално нежелано събитие.

Заключение

Както е демонстрирано от нашия пациент, PG е известен с неподатливост на лечение, особено в случаи с множество лезии, присъстващи на нетипични места, като лицето. Остава от изключителна важност да се изключи всеки друг язвен процес и да се направи цялостна оценка на пациентите за основни системни съпътстващи заболявания. Тъй като разбираме повече от патофизиологията зад PG, можем по-конкретно да насочим имунологичните и възпалителни медиатори, допринасящи за заболяването. Биологичните лекарства, насочени към TNF-алфа, IL-23 и IL-17, предлагат обещаващи нови начини за лечение на PG.