Амрита Виджай

1 отдел за изследване на близнаци, King’s College London, Лондон SE1 7EH, Великобритания; [email protected]

подписи

Ана М Валдес

1 отдел за изследване на близнаци, King’s College London, Лондон SE1 7EH, Великобритания; [email protected]

2 Училище по медицина, Университет в Нотингам, Нотингам NG7 2TU, Великобритания

Резюме

Затлъстяването представлява основна грижа за здравето не само на Запад, но и все повече в страните с ниски и средни доходи. За да се разработят успешни стратегии за отслабване, е от съществено значение да се разбере молекулярната патогенеза на промяната в теглото. Редица пътища, оказващи оксидативен стрес, но също така и фундаменталното регулиране на инсулина, са замесени в увеличаването на теглото и в регулирането на енергийните разходи. В допълнение, значителна част от работата подчертава ролята на метаболитите, генерирани от чревния микробиом, по-специално на късоверижните мастни киселини, и в двата процеса. Настоящият преглед предоставя кратко разбиране на механизмите, лежащи в основата на асоциациите на промяната на теглото с промените в метаболизма на липидите и аминокиселините, енергийния метаболизъм, диетичния състав и динамиката на инсулина, както и влиянието на чревния микробиом. Промените в метаболомичните профили и очертаните модели могат да се използват като точен предиктор за затлъстяване и нарушения, свързани със затлъстяването.

1. Въведение

Затлъстяването, което представлява значителен проблем за общественото здраве, е резултат от по-висок прием на енергия от изразходвания за дълъг период от време Въпреки че много хора в индустриализираните страни са с наднормено тегло или затлъстяване, значителна част от хората с нормално тегло никога не наднормено тегло или със затлъстяване, отразяващо отчасти големите индивидуални вариации в излишния калориен прием [1]. Загубата на тегло и увеличаването на теглото са свързани с спада и увеличаването на енергийните разходи и приема [2,3,4]. Въпреки това много различни фактори допринасят за хомеостазата на телесно тегло при хората, [5] и с развитието на затлъстяването настъпват редица метаболитни промени, които може да не се обърнат напълно при загуба на тегло [6].

Метаболитният синдром води до значителен брой смъртни случаи и заболявания в западните страни, а също и все по-често в страни с по-ниски доходи [7]. Тези страни, като Индия, са изправени пред двойна тежест с голям брой недохранени индивиди в селските райони и нарастващ брой лица, засегнати от затлъстяване и заболявания, свързани със затлъстяването.

Почти 40% от възрастните в света имат индекс на телесна маса, който ги определя като наднормено тегло и 13% като засегнати от затлъстяване. Предвид нарастването на риска от захарен диабет, остеоартрит и сърдечно-съдови заболявания, причинени от затлъстяване [8,9], е необходимо да се разберат молекулярните детерминанти на промяната на теглото. Характеризирането на метаболитите, които са свързани с този висок ИТМ, може да даде представа за пътищата, които водят до това. Тук пишем за проучванията, които са извършили напречно сечение и надлъжни метаболомични профили, които корелират със затлъстяването и наддаването на тегло, и по-нататък обсъждаме инсулиновата теория за наддаване на тегло и разход на енергия в контекста на метаболомичните открития.

2. Метаболитен профил при промяна на теглото: Какво е известно досега?

Метаболомичното профилиране на серума отразява метаболитните процеси, включително промените, свързани с патологията. Редица научни публикации, профилиращи метаболити до момента, са фокусирани върху припокриването между захарен диабет тип 2 и затлъстяване [6]. Няколко метаболити попадат в тази категория, включително аминокиселини с разклонена верига (BCAA), глутамин, пролин, цистеин, тирозин, треонин, фенилаланин, триптофан, пантотенова киселина и холин, които са повишени както при затлъстяване, така и при диабет, докато глицин, аспарагин, цитрулин и метионинът са намалени при диабет и затлъстяване [10]. Освен това е извършено и метаболомично профилиране на ИТМ и затлъстяване независимо от връзката с диабета. В проучване с напречно сечение на 947 участници, 37 метаболита са в значителна корелация с индекса на телесна маса, включително деветнадесет липида, дванадесет аминокиселини и шест други. Осемнадесет от тези асоциации не са докладвани преди това, включително хистидин и бутирилкарнитин [10].

По-малки проучвания, фокусирани върху детското затлъстяване, дават подобни резултати. Проучване за профилиране на серумни проби от 40 деца с нормално тегло и 80 деца със затлъстяване идентифицира 14 метаболита (пролин, метионин, глутамин, два ацилкарнитина и девет фосфолипиди), които се различават значително при сравняване на нормални и затлъстели деца [8].

Изследванията на метаболитите, които не са свързани с висок или нисък ИТМ, а с промяна в ИТМ, са ограничени. Едно проучване изследва метаболитните промени, наблюдавани след бариатрична хирургия. Метаболитният отпечатък на бариатричните процедури изглежда се характеризира конкретно с увеличаване на циркулационните басейни на жлъчните киселини и намаляване на нивата на церамидите, по-голям периоперативен спад в аминокиселините с разклонена верига (BCAA) и повишаване на циркулиращия серин и глицин, отразяващи гликемичния контрол и подобряване на възпалението [9,11]. Подобни модели са съобщени при азиатски пациенти, особено свързани с липиди ацилкарнитини и BCAA с драматични промени, наблюдавани в отговор на бариатрична хирургия, причинена загуба на тегло [12].

В друго проучване, молекулярните промени, измерени при индивиди след умерено краткосрочно наддаване на тегло, показват свръхекспресия на редица гени, свързани с липидния метаболизъм, които също са свързани с възпалителна реакция, като по този начин показват стресова реакция, свързана с теглото печалба [13]. Интересното е, че промените в метаболомичното профилиране в отговор на хронично физическо натоварване включват и някои от същите съединения, като ацилкарнинтини и BCAA [14].

3. Метаболомично профилиране на промяната на теглото

Ограничен брой проспективни проучвания са изследвали корелацията между надлъжните промени в ИТМ и серумните нива на метаболитните панели при здрави участници, като се фокусират най-вече върху липопротеините [15,16]. Използването на метаболомика се оказа полезно за разбиране на молекулярните механизми [17,18], но не е широко използвано за изследване на ефектите от промяната на теглото върху метаболитните профили [19].

Изследване от кохортата на Кооперативното здравно изследване в региона на Аугсбург (KORA) идентифицира групи метаболити или клъстери от свързани молекули и избра четири групи метаболити, които са в силна корелация с наддаването на телесно тегло. Те включват VLDL, LDL и големи HDL подкласове, аминокиселини с разклонена верига, триглицериди и маркери за енергиен метаболизъм, наред с други [20].

4. Роля на ROS и митохондриална дисфункция

Съобщаваните метаболитни сигнатури изглеждат в съответствие с увеличаване на оксидативния стрес, участващ в промяната на теглото. Увеличението на въглехидратите и мастните киселини води до увеличаване на активните кислородни форми (ROS) под формата на по-високи гама глутамил аминокиселини [21], а също и непълно бета-окисление (по-високи нива на ацилкарнитини [22,23]), което от своя страна би могло водят до митохондриална дисфункция, свързана с нарушена регулация на цикъла на трикарбоксилната киселина (TCA). Това би довело до увреждане на mt-ДНК, което би довело до освобождаването на нуклеозиди, нуклеотиди и нуклеобази, които се метаболизират до урати чрез окисление. Интересното е, че ефектът върху митохондриалната дисфункция на високото съдържание на мазнини и високия прием на захароза при мишки се наблюдава само при продължително лечение, а не след един месец, което предполага, че първият етап от метаболитните промени, които се случват по време на дългосрочно наддаване на тегло, е увеличение на ROS, което от своя страна води до други промени, които допринасят за дългосрочно наддаване на тегло и които са вторични за увеличаване на ROS [24].

5. Роля на Урат

Данни от под-анализ, извършен върху кохортата TwinsUK, показват, че уратът е корелиран с високи нива на наситени мастни киселини и общи мастни киселини, но това се наблюдава само при лица, които са наддали [25]. Алтернативно, полиненаситените мастни киселини, за които е доказано, че имат антиоксидантни ефекти [26], са свързани с по-ниски нива на урат, но се наблюдават само при лица, които губят тегло. Данните показват, че повишаването на нивата на урат (дори при нормални нива) може да бъде маркер за настъпване на метаболитни промени, които могат да доведат до дългосрочно наддаване на тегло. Освен това, идентифицираните метаболити могат да се използват за наблюдение на ефикасността на терапиите, насочени към възстановяване на митохондриалната функция в текущите клинични изпитвания с използване на предшественици NAD [27]. Това е в съответствие с предишни констатации, че само уратът на изходно ниво изглежда предсказва увеличаване на дългосрочното наддаване на тегло. Уратът е не само биомаркер, който може лесно да се измерва и наблюдава при терапии, насочени към намаляване на наддаването на тегло, но може да бъде модифициран и с помощта на терапия за понижаване на урата. Терапевтичното значение на терапията за понижаване на урат при затлъстяване досега не е изследвано и може да открие нов път на изследване.

6. Въглехидратно-инсулинов модел на увеличаване на теглото

Въпреки че ROS изглежда е ключов регулатор на наддаването на тегло, в основата на тяхното развитие са ролята на глюкозата и инсулина. Няколко клинични проучвания са разгледали въпроса дали секрецията на инсулин може да определи бъдещото наддаване на тегло [28,29,30,31,32], или са се опитали да оценят ефекта от секрецията на инсулин върху вероятността хората с наднормено тегло да отслабнат в отговор на нискокалорична диета [33,34]. Аргументира се, че постпрандиалното 30-минутно повишаване на серумната концентрация на инсулин е особено важно за загубата на тегло в контекста на специфични диетични състави, по-специално диети, които се различават по гликемичен товар или гликемичен индекс [35,36].

Инсулинът, като анаболен хормон, медиира постпрандиалното превръщане на липиди и глюкоза във форми за съхранение [37], а повишеното инсулиново действие насърчава натрупването на мазнини в тялото [38]. Високата секреция на инсулин при животински модели корелира с по-голямо наддаване на тегло при консумация на диета с висок, но не и нисък гликемичен индекс [39]. При клинични интервенции, насочени към загуба на тегло, субекти, които са започнали проучването с по-високи стойности на секреция на инсулин, са загубили повече тегло при диета с ниско гликемично натоварване [40,41], отколкото участниците с по-ниски нива на секреция на инсулин. Строго контролирано проучване на храненето, което измерва телесния състав след загуба на тегло, показва, че хората с висок инсулинов отговор губят повече чиста маса и по-малко мастна маса от тези с нисък инсулинов отговор, което отчита същото количество загубено тегло и в двата случая [42,43]. В допълнение, в проучването на семейството в Квебек, промяната на теглото за период от 6 години е силно повлияна от инсулина, по такъв начин, че хората, които са имали по-високи нива на секреция на инсулин на изходно ниво, са натрупали най-много тегло [44,45].

Предполага се, че намаляването на енергийните разходи след загуба на тегло допринася за възстановяване на загубеното тегло. Това е показано от клинично проучване, което сравнява поддържането на теглото след отслабване в групи с различни диети. Разходът на енергия е най-нисък при диета с ниско съдържание на мазнини, междинен при диета с нисък гликемичен индекс и най-висок при диета с много ниско съдържание на въглехидрати [46].

Това може да се дължи на забавяне на отговора на пика на инсулин при консумация на диета с високо съдържание на въглехидрати след период на нисък прием на въглехидрати [42,46,47]. Предполагаемият механизъм включва по-ниско търсене или натоварване на медиираното от инсулин изхвърляне на глюкоза за тези с нарушен метаболизъм на инсулина, като същевременно се поддържа по-ниска въглехидратна, но по-мастна диета. Последните метаболомични проучвания наистина показват, че глюкозата променя нивата на няколко междинни продукти от пурин и нуклеотиден път в островните клетки, включително повишаване на нивата на NADPH и NADH [48], но също така, че причинява намаляване на инозин монофосфата (IMP) и увеличаване в аденилосукцинат (S-AMP). Тези съединения са, съответно, субстратът и продуктът на реакцията, катализирана от аденилосукцинат синтаза, което предполага регулаторна роля в β-клетъчното глюкозно засичане за тази молекула [49].

Неотдавнашно проучване за отслабване, наречено DIETFITS (диетична интервенция, изследващо факторите, взаимодействащи с успеха на лечението) [40], също имаше за цел да оцени ефекта върху загубата на тегло на здравословна диета с ниско съдържание на мазнини в сравнение със здравословна диета с ниско съдържание на въглехидрати и да намери ако генетичните маркери или мерки за секреция на инсулин са отговорни за резултатите. Проучването включва над 600 индивиди с наднормено тегло и затлъстяване, които са проследявани в продължение на една година. Проучването установи, че двете интервенции са сходни ефективни по отношение на промяна на теглото, но диетичните ефекти върху загубата на тегло не са свързани с изходната секреция на инсулин.

Нивата на серумен холестерол и триглицериди обаче са се различавали значително между двете групи, но не е имало съществен ефект в промяната на ИТМ между здравословна диета с ниско съдържание на въглехидрати спрямо здравословна диета с ниско съдържание на мазнини и не е свързана нито изходната секреция на инсулин, нито генотипът с диетичните ефекти върху отслабването [12,50,51].

Съвсем наскоро Ebbeling и колеги [52] съобщават за рандомизирано проучване за поддържане на теглото сред 164 лица, които вече са загубили 12% от телесното си тегло, и сравняват енергийните разходи в три рамена (високо спрямо умерено спрямо ниско съдържание на въглехидрати) за период от 20 седмици. Те съобщават, че общите енергийни разходи се различават според диетата с линейна тенденция от 52 килокалории на ден за всеки 10% намаляване на приноса на въглехидратите към общия енергиен прием. Те също така съобщават, че както хормонът на апетита грелин, така и нивата на циркулиращ лептин са значително по-ниски при участниците, назначени на диета с ниско съдържание на въглехидрати, в сравнение с тези на диетата с високо съдържание на въглехидрати, но не е извършено задълбочено метаболомично профилиране.

Констатациите от двете проучвания по-горе предполагат, че може да има роля за оценка на метаболитите при диетични интервенции, за да се предскаже реакцията на индивида [40,52].

7. Метаболитни маркери за промяна на теглото, получени от чревни микробиоми

Чревният микробиом е важен рисков фактор, влияещ и допринасящ за промяната на теглото (главно поради затлъстяването) [53,54]. Например, увеличаването на относителния дял на Firmicutes е показано, че е свързано със затлъстяването в много контексти [55,56,57], а при мишки има доказателства, че възпалението с ниска степен, свързано с наддаване на тегло, се дължи поне частично към микробиома [58]. Човешкият микробиом обхваща трилиони микроби и има гени, които кодират широк спектър от физиологични функции [53]. Способността да модифицира състава на чревния микробиом към по-благоприятна метаболитна среда чрез диетична модулация го прави привлекателна цел за положително регулиране на промените в теглото.

Проучване, изследващо влиянието на чревния микробиом върху изменението на теглото в кохортата TwinsUK, установява, че наддаването на тегло не е свързано с приема на калории. По-нататъшен генетичен анализ разкри, че гените допринасят само за 41% от промяната в теглото, което може да означава, че освен гените и калориите има и други фактори, допринасящи за това. Жените, които ядат големи количества диетични фибри, са по-малко склонни да наддават на тегло, отколкото тези, които ядат малко фибри, дори ако са консумирали приблизително същото количество калории. Жените, които са отслабнали или са имали стабилно тегло, също са имали по-разнообразни микроби в червата си и повечето от микробите преди това са били свързани с по-добър енергиен метаболизъм при животински модели [25].

Подобни резултати са наблюдавани в скорошно проучване за диетична интервенция, разглеждащо влиянието на диетичните фибри върху чревната микробиота и свързаните с тях фекални и серумни метаболити във връзка с метаболитните маркери на затлъстяването [59]. В края на 12-седмичната интервенция се наблюдават значителни промени в нивата на късоверижни мастни киселини (SCFA) и жлъчни киселини в групата за прием на фибри в сравнение с контролите. Увеличението на SCFA съответства на повишени нива на SCFA-продуциращи бактерии, чието изобилие показва отрицателна връзка с промените в телесното тегло. Благоприятните ефекти върху промяната на теглото, модулирани от SCFA, могат да се дължат на способностите им да подобряват чувствителността към инсулин, намаляват апетита и подобряват метаболизма на липидите, както е показано както в проучвания върху животни, така и върху хора [58,60].

В мета-анализ на 21 проучвания използването на пробиотици води до значително намаляване на телесното тегло, ИТМ и мастната маса в сравнение с плацебо [61]. В пет от проучванията пребиотиците сами по себе си доведоха до значително намаляване на телесното тегло, но не и BMI или мастната маса. Освен това комбинациите от пробиотици и пребиотици не са имали съществен ефект върху загубата на тегло или мастната маса, въпреки че само три проучвания отговарят на критериите за включване в проучването.

Микробното профилиране на червата на индивиди с инсулинова резистентност (IR) и инсулинова чувствителност (IS) показва различни микробни профили, които също са свързани с различни отговори на диетичната интервенция на хоста и промени в теглото. Можем да предположим, че различните отговори на диетичната интервенция на домакините и промяната на теглото, наблюдавани при IR, спрямо индивидите с IS могат да бъдат до тяхната уникална чревна микросреда. Доказано е, че метаболитите, получени от червата, са основната сигнална връзка, залегнала в основата на взаимодействията гостоприемник-микробиом. Високите нива на SCFA пропионат могат да повлияят на енергийния метаболизъм и наскоро беше доказано, че са причинно свързани с висок риск от T2D, докато увеличаването на производството на SCFA бутират е свързано с подобрен инсулинов отговор [62]. Други метаболити, получени от червата, свързани със секрецията на инсулин, включват индолепропионова киселина, която е мощен антиоксидант и се предполага, че има пряк ефект върху бета-клетъчната функция на панкреаса [63]. Хипуратът е свързан с промените в нивата на глюкозата на гладно и в секрецията на инсулин [64], което също е тясно свързано със здрав чревен микробиом [65]. В допълнение, метаболитите като LPS се дължат на промяна на теглото и възпаление при модели на хора и животни [59].

8. Дискусия и заключения

Настоящият преглед предоставя кратко разбиране на механизмите, лежащи в основата на асоциациите на промяната на теглото с промените в метаболизма на липидите и аминокиселините, енергийния метаболизъм, диетичния състав и динамиката на инсулина, както и ролята на чревния микробиом (Фигура 1). Промените в метаболомните профили и очертаните модели могат да се използват като точен предиктор за затлъстяването и свързаните със затлъстяването разстройства. Това обаче изисква повече дългосрочни проучвания върху големи кохорти, базирани на популация, за да се осигури по-добро разбиране на механизмите и да се идентифицират специфични биомаркери, които могат да се използват при клинична оценка, предсказваща наддаване на тегло с течение на времето и развитието на свързани метаболитни нарушения. Освен това, като метаболитните и чревните микробиоми са уникални за индивида, бъдещето е в персонализираните подходи за хранене и прецесия, за да се постигнат ефективни резултати. Идентифицирането на физиологичните и молекулярните механизми, чрез които диетата и начинът на живот могат да насърчават метаболитното здраве остава от решаващо значение за разработването на терапевтични инструменти, които могат да се възползват от тези пътища за борба със затлъстяването и свързаните със затлъстяването метаболитни нарушения.