Ефекти на сибутрамин върху лечението на затлъстяване при Пациенти с артериална хипертония

Алесандра Нунес Фария, Фернандо Флекса Рибейро Фильо, Даниел Динис Г. Лерарио, Нарсия Колман, Сандра Роберта Гувея Ферейра, Мария Тереза ​​Занела

Сао Пауло, SP

ОБЕКТИВЕН: За оценка на ефектите от намаляването на теглото с 10 mg сибутрамин или плацебо върху кръвното налягане в продължение на 24 часа (амбулаторно проследяване на кръвното налягане), върху масата на лявата камера и върху антихипертензивната терапия при 86 пациенти със затлъстяване и хипертония в продължение на 6 месеца.
МЕТОДИ: Пациентите са били подложени на ехокардиография, амбулаторно проследяване на кръвното налягане и измерване на нивата на чернодробните ензими преди и след лечение със сибутрамин или плацебо.
РЕЗУЛТАТИ: Групата, използваща сибутрамин, има по-голяма загуба на тегло от тази, използваща плацебо (6,7% срещу 2,5%; p Ключови думи: сибутрамин, затлъстяване, артериална хипертония

Разпространението на затлъстяването и свързаните с него заболеваемости се е увеличило в няколко страни по света, включително Бразилия 1,2. Повишаването на индекса на телесна маса се оказа определящ фактор за повишаване на кръвното налягане, както за деца със затлъстяване, така и за затлъстели 3,4 и възрастни. В допълнение, наличието на затлъстяване е свързано с 2,5 по-висок риск от артериална хипертония, главно при пациенти с централно разпределение на мазнините в тялото 5. Съществуват няколко хипотези за патофизиологията на артериалната хипертония при тази затлъстела популация. Първата и по-приета хипотеза предполага, че хиперинсулинемията, вторична на инсулиновата резистентност, съществуваща при тези пациенти, води до по-голяма симпатикова активност и до задържане на натрий в бъбреците, което би довело до повишаване на нивата на налягане 6-8. Втората хипотеза свързва съществуващата при тези пациенти артериална хипертония с механичното компресиране на бъбречния паренхим от висцерална мастна тъкан. Това води до хиперактивация на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (RAAS), по-висока реабсорбция на натрий и последващо повишаване на кръвното налягане чрез механизъм, независим от инсулинемия 9,10 .

Въпреки че не сме постигнали консенсус относно причините за артериалната хипертония при затлъстелите, няколко клинични проучвания потвърждават значението на загубата на тегло за по-добър контрол на нивата на кръвното налягане 11,12 .

Голямото предизвикателство е да се намерят ефективни клинични лечения, които не нарушават контрола на кръвното налягане, за да предизвикат загуба на тегло при пациенти с хипертония. От няколкото налични лечения за контрол на теглото можем да разчитаме на лекарства за потискане на апетита, които включват общ клас лекарства, получени от амфетамини, които действат чрез адренергичните рецептори и следователно могат да влошат хипертонията. Съвсем наскоро други опции включват орлистат, който инхибира абсорбцията на мазнини в стомашно-чревния тракт, и сибутрамин, подтискащ апетита, който блокира обратното поемане на серотонин, допамин и норадреналин 13 .

Употребата на сибутрамин е свързана с увеличаване на резултатите за ситост и липса на спад в 24-часовите енергийни разходи 14,15, което прави сибутрамина ефективен при предизвикване на загуба на тегло. Няколко проучвания показват адекватен профил на поносимост на лекарството; обаче аспектите, отнасящи се до пациентите с хипертония, все още са неубедителни и наличието на по-висока адренергична активност може да попречи на ползите, произтичащи от загуба на тегло.

Проведохме проспективно, двойно сляпо проучване в продължение на 6 месеца, за да оценим ефектите от употребата на сибутрамин или плацебо върху нивата на кръвното налягане, масата на лявата камера и развитието на антихипертензивната терапия при пациенти със затлъстяване и хипертония. Освен това оценихме лекарствената поносимост чрез анализ на честотата на клиничните и лабораторни неблагоприятни ефекти.

Статистически анализ: използвахме софтуера Sigma Stat (SPSS Industry). Данните са изразени като средно ± стандартно отклонение. Студентът т тест за зависими и независими променливи е използван съответно за вътрешно- и междугрупово сравнение. Честотата на нежеланите ефекти, причините за изключване от проучването и промените в антихипертензивното лекарство между групите са сравнени с помощта на хи-квадрат теста. Считаше се за значителна р стойност

Двадесет и трима пациенти (13/10, плацебо/сибутрамин) не са завършили проучването поради различни причини: биохимични промени в кръвта (1/1; ns), лошо съответствие с лечението (8/7; ns), хипертонична криза поради до прекъсване на антихипертензивното лечение (1/1; ns); неподходяща употреба на кортикостероиди (2/1; ns); и пиелонефрит (1/0; ns). В края на проучването оценихме 43 пациенти във всяка група, което представлява съответно 88% и 83% от пациентите от групата на плацебо и сибутрамин. С изключение на възрастта (50,6 ± 8,1 в групата на плацебо срещу 46,4 ± 8,2 в групата на сибутрамин, p 200 mg/dL и триглицеридите> 180 mg/dL в изследваната популация е съответно 34%, 52% и 29%.

ефекти

Като се имат предвид само пациентите, завършили проучването, загуба на тегло от 6,8 ± 2,3 kg (6,7%) в групата на сибутрамин и от 2,4 ± 4,2 kg (2,5%) в групата на плацебо (p

Систолично и диастолично кръвно налягане, измерено в медицинския кабинет, средно систолично (MSBP) и диастолично (MDBP) кръвно налягане по време на амбулаторно проследяване на кръвното налягане, процентно спадане (% D) на средното систолично кръвно налягане по време на сън и средно пулс 24 часа не се променят значително в нито една група (табл. I). Сърдечната честота, измерена в офиса, показва значително увеличение в групата на сибутрамин (78,3 ± 7,3 срещу 82 ± 7,9 bpm; p = 0,02), но не и в групата на плацебо (76,3 ± 9,6 срещу 75,68 ± 8,8 bpm; ns).

Характеристиките на първоначалното антихипертензивно лечение и неговите промени през цялото проучване са подробно описани в таблица II. Както може да се види, делът на нелекуваните пациенти и тези, лекувани с 1 или повече агенти, не се различава в двете групи. Пропорциите на пациентите, използващи различни класове антихипертензивни средства, също не се различават в двете групи. Само 18,6% от пациентите от двете групи не са използвали антихипертензивни лекарства в началото на проучването. След 6-месечно лечение 27,9% и 16,2% от пациентите (p = 0,28), съответно в групите плацебо и сибутрамин, са се развили с намаляване на броя или дозата на първоначално използваните антихипертензивни средства. Поддържането на лекарството се наблюдава съответно при 39,5% и 53,5% от пациентите (р = 0,29) в групите плацебо и сибутрамин, докато съответно 32,5% и 30,2% от пациентите изискват увеличаване на броя или дозировката на използваните антихипертензивни средства (р = 1,0).

Като се имат предвид пациентите от 2-те групи, подложени на ехокардиография, разпространението на камерна хипертрофия (LVM/HEI> 110 g/m) е 31/80 (38,7%) в началото на проучването и 26/81 (32%) в края от изследването (p = 0,36; ns). Масата на лявата камера и индексът на масата на лявата камера, коригирани за височина, показват значително намаляване след лечението в групата на сибутрамин (p = 0,002), но не и в групата на плацебо (табл. I и фиг. 1). В групата на сибутрамин се наблюдава тенденция към корелация между процента на загуба на тегло и намаляването на индекса на маса на лявата камера (r = 0,27; p = 0,08). Като се имат предвид само тези пациенти, които са постигнали загуба на тегло над 5% и са подложени на същия анализ, в групата на сибутрамин се наблюдава значително намаляване на индекса на маса на лявата камера, коригиран за височина (106,9 ± 31,8 срещу 99,8 ± 29,7 g/m; p = 0,04) . Преобладаването на хипертрофия не се е променило при двете групи.

Най-честите нежелани реакции са както следва: сухота в устата, безсъние, нервност, цефалия, запек и артралгия. Нито един от тези неблагоприятни ефекти не изисква прекъсване на лечението. Само сухота в устата (37,2% срещу 9,3%; стр

Биохимичните промени в алкалната фосфатаза (стойности> 200 IU/L) причиниха изключването на 1 пациент във всяка група. Биохимичните колебания под това ниво са проследени и честотата на стойностите над 100 IU/L преди и след лечението е сравнена и в двете групи. Въпреки че честотата на стойностите на алкалната фосфатаза над 100 IU/L е значително по-висока в края на проучването в групата на сибутрамин (44,2% срещу 18,6%; p = 0,02), средните стойности на алкалната фосфатаза при тези пациенти не се различават в 2-те групи (137,3 ± 29,5 срещу 147,0 ± 57,7, сибутрамин и плацебо групи, съответно; р = 0,5). Освен това, като се вземат предвид всички пациенти, завършили проучването, статистически значимо увеличение на стойностите на алкална фосфатаза с подобна величина се наблюдава при 2-те групи (табл. I).

В нашето проучване лечението на пациенти със затлъстяване с хипертония със сибутрамин е по-ефективно за предизвикване на загуба на тегло от това при плацебо. За период от 6 месеца тази загуба на тегло достига 6,7% в групата на сибутрамин и 2,5% в групата на плацебо, което е стойност, подобна на получената в други проучвания 19,20 .

Част от ефектите на сибутрамин се дължи на инхибирането на обратното поемане на норадреналин с произтичащото от това поддържане на адренергичен тонус при тези пациенти, което може да бъде от полза за избягване на спада на енергийните разходи, който е след загуба на тегло според проучванията на Hansen et al. 14 и Сийгъл и др. 15. Този ефект обаче може да доведе до повишаване на кръвното налягане и намаляване на антихипертензивните ползи от загуба на тегло. Всъщност предишни проучвания при пациенти с нормална артериална хипертония съобщават за повишаване на сърдечната честота и кръвното налягане, свързани с употребата на сибутрамин 15 .

В нашето проучване, въпреки че в групата на сибутрамин се наблюдава повишаване на сърдечната честота, измерено в медицинския кабинет, същото не се наблюдава при амбулаторно проследяване на кръвното налягане. Не е настъпила промяна в нивата на кръвното налягане нито в медицинския кабинет, нито при амбулаторно проследяване на кръвното налягане. Извършени са едновременни корекции на антихипертензивното лекарство с цел избягване на колебанията в кръвното налягане. Наблюдавахме, че увеличаването на дозата или броя на антихипертензивните лекарства се извършва в една и съща пропорция и в двете групи, което предполага, че увеличаването на симпатиковата активност не е с величина, достатъчна да пречи на контрола на кръвното налягане при лекувани пациенти с хипертония. От друга страна, тъй като загубата на тегло е била значително по-голяма в групата на сибутрамин и степента на намаляване на антихипертензивната терапия е била сходна и в двете групи, се наблюдава загуба на антихипертензивните ползи поради загуба на тегло.

В изследваната популация със затлъстяване диуретикът, използван самостоятелно или в комбинация, е най-често използваното лекарство за лечение на хипертония, последвано от инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим, както е показано в таблица II. Поради постоянното обемно претоварване, което съществува при пациенти с хипертония със затлъстяване 12, асоциирането на диуретични лекарства често е необходимо за адекватен контрол на кръвното налягане.

По време на проучването при нашите пациенти се наблюдава повишаване на нивата на алкална фосфатаза, но не и на останалите чернодробни ензими. В края на лечението 2-те групи показват статистически значимо увеличение на алкалната фосфатаза, но само групата на сибутрамин има повишена честота при стойности над 100 IU/L. Проучвания, оценяващи пациенти със затлъстяване степен 3 (ИТМ> 40 kg/m 2) с чернодробна стеатоза, показват, че загубата на тегло, въпреки че е свързана с намаляване на чернодробната стеатоза, може да доведе до умерена чернодробна възпалителна лезия. Тази лезия може да бъде причинена от бързото мобилизиране на мастни киселини и цитокини в мастната тъкан, особено във висцералната мастна тъкан 22,23 .

В заключение, сибутраминът се оказа ефективен при предизвикване на загуба на тегло, което доведе до намаляване на масата на лявата камера при пациенти със затлъстяване и хипертония. Не се наблюдава значителна намеса в нивата на кръвното налягане, което ни позволява да заявим, че при пациенти със затлъстяване и хипертония, при които са възможни клинично наблюдение и корекции в антихипертензивната терапия, употребата на сибутрамин не представлява допълнителни рискове. Най-честите нежелани ефекти, свързани с употребата на сибутрамин при тази популация, са сухота в устата и артралгия и не е установена по-висока честота на безсъние или раздразнителност, както се предполага в други проучвания. Измененията, съобщени в алкалната фосфатаза, не могат да се отдадат на употребата на сибутрамин и могат да бъдат свързани с мобилизирането на висцерална мастна тъкан; за потвърждаване на тази хипотеза обаче са необходими по-големи проучвания.

Благодарим на лабораториите Abbott в Бразилия.

1. Монтейро, Калифорния, WL. A tendência sekular da obesidade segundo extratos sociais: nordeste e sudeste, 1975-1989-1997. Arq Bras Endocrin Metab 1999; 43; 186-94. [Връзки]

2. Световната здравна организация. Затлъстяването: предотвратяване и управление на глобалната епидемия. Доклад от консултация на СЗО относно затлъстяването: Женева, 1998 г. [Връзки]

3. Той Q, Ding ZY, Fong DY. Kalberg J. Кръвното налягане е свързано с индекса на телесна маса както при нормални, така и при затлъстели деца. Хипертония 2000; 36: 165-70. [Връзки]

4. Masuo K, Mikami H, Ogihara T, Tuck ML. Повишаване на кръвното налягане, предизвикано от повишаване на теглото. Хипертония 2000; 35: 1135-40. [Връзки]

5. Lurbe E, Alvarez V, Laio Y, et al. въздействието на затлъстяването и разпределението на телесните мазнини върху амбулаторното кръвно налягане при деца и юноши. Am J Hypertens 1998; 11 (4pt1): 418-24. [Връзки]

6. Берн С. Инсулинова резистентност при хипертония: връзка с последиците? J Intern Med 1991; 229 (Доп. 2): 65-73. [Връзки]

7. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L. Хипертония и свързани метаболитни аномалии - ролята на инсулиновата резистентност и симпатоадреналната система. N Engl J Med 1996; 334: 374-81. [Връзки]

8. Moan A, Nordby G, Rostrup M, et al. Инсулинова чувствителност, симпатикова активност и сърдечно-съдова реактивност при млади мъже. Am J Хипертония 1995; 8: 268-73. [Връзки]

9. Hall JE, Zappe D, Kassab S. Механизми на хипертония, индуцирана от затлъстяване. N Physiol Science 1996; 11: 255-61. [Връзки]

10. Зала JE. Бъбречни и сърдечно-съдови механизми на хипертония при затлъстяване. Хипертония Далас 1994; 23: 381-94. [Връзки]

11. Sjostrom CD, Lissner L, Wedel H, Sjostrom L. Намаляване на честотата на диабет, хипертония и липидни нарушения след умишлено отслабване, предизвикано от бариатрична хирургия: интервенционното проучване на SOS. Obes Res 1999; 7: 477-84. [Връзки]

12. Benotti PN, Forse RA, Blackburn G, Benotti JR, Bistraim B. Сърдечни заболявания и хипертония: ползите от намаляването на теглото. Am J Clin Nutr 1992; 55 (2 добавки): 586s-90s. [Връзки]

13. Grundlah C, Heal DJ, Auerbach SB. Критерии in vivo за разграничаване на инхибиторите на обратното поемане на моноамин от освобождаващите агенти: сибутрамина е инхибитор на обратното поемане. J Pharmacol Exp Ther 1997; 283: 581-91. [Връзки]

14. Hansen DL, Toubro S, Stock MJ, Macdonald IA, Astrup A. Ефектът на сибутрамин върху енергийните разходи и апетита по време на хронично лечение без диетични ограничения. Int J Obes 1999: 23; 1016-24. [Връзки]

15. Seagle HM, Bessesen DH, Hill JO. Ефекти на сибутрамина върху метаболизма в покой и загубата на тегло при жени с наднормено тегло. Obes Res 1998; 6: 115-21. [Връзки]

16. Леви D, Savage DD. Ехокардиографски критерии за хипертрофия на лявата камера: Проучване на Framingham Heart. Am J Cardiol 1987; 59: 960-5. [Връзки]

17. Леви Д, Андерсън КМ. Ехокардиографски откриване на хипертрофия на лявата камера: разпространение и рискови фактори. Проучването на сърцето на Фрамингъм. Ann Intern Med 1988; 108: 7-13. [Връзки]

18. Lauer MS, Anderson KM, Kannel WB. Влиянието на затлъстяването върху масата и геометрията на лявата камера. JAMA 1991; 266: 231-6. [Връзки]

19. Проучвателна група Finer N и Storm. Изпитване със сибутрамин за намаляване и поддържане на затлъстяването: ефикасност през шестмесечната фаза на въвеждане. Int J Obes Relat Metab Disord 1998; 22 (suppl 3): s272. [Връзки]

20. Apfelbaum M, Vague P, Ziegler O, Hanotin C, Thomas F, Leutenegger E. Дългосрочно поддържане на загуба на тегло след много нискокалорична диета: рандомизирано сляпо проучване на ефикасността и поносимостта на сибутрамина. Am J Med 1999; 106: 179-84. [Връзки]

21. Ribeiro Filho FF, Rosa EC, Faria AN, et al. Obesidade, hipertensão arterial e suas influências sobre a massa e função do ventrículo esquerdo. Arq Bras Endocrin Metab 2000; 44: 64-71. [Връзки]

22. Luyckx FH, Lefebvre PJ, Scheen AJ. Безалкохолен стеатохепатит: асоциация със затлъстяване и инсулинова резистентност и влияние върху загубата на тегло. Диабет 2000; 26: 98-106. [Връзки]

23. Luyckx FH, Desaive C, Thiry A, et al. Чернодробни аномалии при пациенти със силно затлъстяване: ефект на драстична загуба на тегло след гастропластика. Int J Obes Relat Metab Disord 1998; 22: 222-6. [Връзки]

Hospital do Rim e Hipertensão - Universidade Federal de São Paulo
Пощенски адрес: Alessandra Nunes Faria - Fundação Oswaldo Ramos - Rua Borges Lagoa, 960 - 04038-002 ? Сао Пауло, SP, Бразилия ? Имейл: [email protected]
Английска версия от Stela Maris C. e Gandour

Цялото съдържание на това списание, с изключение на случаите, когато е отбелязано друго, е лицензирано под лиценз Creative Commons Attribution