DOI: 10.1200/JCO.2016.67.4283 Вестник по клинична онкология - публикуван онлайн преди печат на 7 ноември 2016 г.

туморна

Резюме

Има все повече доказателства, че възпалението е централен и обратим механизъм, чрез който затлъстяването насърчава риска от рак и прогресията.

Преглеждаме последните констатации относно свързаните със затлъстяването промени в микросредата и местните и системни механизми, чрез които тези промени подпомагат растежа на тумора.

На местно ниво хиперрадипозата е свързана с променена функция на мастната тъкан, смърт на адипоцитите и хронично нискостепенно възпаление. Повечето хора, които са със затлъстяване, имат възпалена мастна тъкан, която прилича на хронично увредена тъкан, с инфилтрация на имунни клетки и ремоделиране. В тази ясно променена локална среда се откриват няколко патофизиологични промени, които могат да насърчат рака на гърдата и други видове рак. Последователно възпалението на мастната тъкан е свързано с по-лоша прогноза при пациенти с рак на гърдата и езика. Системно метаболитният синдром, включително дислипидемия и инсулинова резистентност, възниква в условията на мастно възпаление и действа в съгласие с местните механизми за поддържане на възпалената микросреда и насърчаване на растежа на тумора. Важно е, че мастното възпаление и неговите протуморни последици могат да бъдат открити при някои лица, които не се считат за затлъстели или с наднормено тегло по индекса на телесна маса.

Промотиращите тумора ефекти на затлъстяването се проявяват на местно ниво чрез мастно възпаление и свързани промени в микросредата, както и системно чрез циркулиращи метаболитни и възпалителни медиатори, свързани с мастното възпаление. Точното характеризиране на състоянието на затлъстяване и идентифициране на пациенти с повишен риск от развитие и прогресия на рака вероятно ще изисква по-точни оценки, отколкото само индекса на телесна маса. Биомаркерите за възпаление на мастната тъкан биха помогнали да се идентифицират високорисковите популации. Освен това, мастното възпаление е обратим процес и представлява нова терапевтична цел, която изисква по-нататъшно проучване за прекъсване на връзката затлъстяване-рак.

Значението на туморната микросреда за развитието, растежа и прогресията на рака вече е добре признато. Изследванията на разнообразните съставки на микросредата, като имунните клетки, и техните сложни взаимодействия водят до идентифициране на нови терапевтични цели. Съставена от сложна мрежа от разнородни клетъчни типове, микросредата на тумора включва инфилтриращи имунни клетки, като лимфоцити (т.е. Т и В клетки), мастоцити и антиген-представящи клетки (т.е. макрофаги и дендритни клетки), както и гранулоцити, свързани с рак фибробласти, ендотелни клетки, извънклетъчен матрикс (ECM) и други стромални компоненти. Нарушаването на нормалните функции на тази сложна мрежа може да причини епителна дисфункция и в крайна сметка канцерогенеза, както и промоция на тумора.

Хроничното възпаление е класически и разпространен пример за продължаващо смущение в микросредата. 1-3 Освен това епидемиологичните данни установяват връзка между хроничното възпаление и развитието и прогресирането на няколко ракови заболявания, включително стомашен, хранопроводим, колоректален, черен дроб, панкреас, пикочен мехур и белия дроб. 1,3 Инфекциозни агенти, които причиняват хронично възпаление и повишен риск от рак, включват Helicobacter pylori, Schistosoma heematobium, и вируси на хепатит В и С. 4-6 Неинфекциозни възпалителни стимули, като тютюнопушене и консумация на алкохол, също са идентифицирани. 7,8 В допълнение, затлъстяването, което бързо се увеличава в световен мащаб, сега е призната причина за хронично субклинично възпаление. 9-12 Множество системни и локални пътища медиират плейотропните ефекти на затлъстяването, които включват насърчаване на рака. 10,13 Нашето разбиране за механизмите, свързващи затлъстяването с рака, бързо се разви през последното десетилетие и микросредата е критичен компонент.

Хроничното нараняване на тъканите, като възпаление на мастната тъкан, може да стимулира същите механизми за заздравяване на рани и да генерира пронеопластична микросреда. Веднъж установени, злокачествените клетки могат да изберат възпалителните механизми, отговорни за възстановяването на тъканите, и вместо това да насърчат растежа и инвазията на тумора. Затлъстяването е често срещана причина за хронично възпаление, както системно, така и на тъканно ниво. 10 Локално бялата мастна тъкан (WAT) при пациенти със затлъстяване се инфилтрира от имунни клетки, включително макрофаги и лимфоцити. По този начин затлъстелата мастна подложка прилича на хронично наранена тъкан и може да бъде богат източник на провъзпалителни медиатори, потенциално стимулиращи растежа на тумора. Местните възпалителни механизми, които насърчават развитието и растежа на тумора, ще бъдат разгледани по-подробно.

Фиг. 1. Местни и циркулиращи ефекти на възпалението на бялата мастна тъкан могат да насърчат растежа на тумора. Няколко циркулиращи и локални промени, които насърчават растежа на тумора, се появяват в условията на възпаление на бялата мастна тъкан, проявяващо се като CLS. CYP19A1 кодира ароматаза, която катализира превръщането на андрогена в естроген. CLS, короноподобна структура; CRP, С-реактивен протеин; IL-6, интерлевкин-6; MCP-1, моноцитен хемоаттрактант протеин-1.

Фиг. 2. Възпаление на мастната тъкан в гърдата се открива от наличието на короноподобни структури на гърдата (CLS-B). (A) Хематоксилин и еозин на гръдната тъкан, показващ CLS-B (стрелка; увеличение 200) и (B) анти-CD68 имунооцветяване, показващ CLS-B (стрелка; × 200 увеличение).

Хората с наднормено тегло имат повишени нива на FFAs, които могат да предизвикат ендоплазмен ретикулум (EndoR) стрес в адипоцитите. 41 EndoR е ключов органел, участващ в сгъването на протеини. Предполага се, че FFA-медиираните реактивни кислородни видове окисляват протеините и увеличават разгънатите протеини в EndoR. В условията на стрес на EndoR, разгънатите протеини се натрупват, което от своя страна води до адаптивна разгъната протеинова реакция. Идентифицирани са три основни преобразуватели на разгънатия протеинов отговор, включително РНК-подобна на протеин киназа EndoR киназа, активиращ транскрипционен фактор 6 и изискващ инозитол ензим 1-α. Ако разгърнатият протеинов отговор се окаже недостатъчен за смекчаване на стреса на EndoR, клетката претърпява апоптоза, което може да предизвика възпалителен отговор. По-специално, свързаното със стреса възпаление на WAT на EndoR е замесено в метаболитни нарушения, включително непоносимост към глюкоза. 41,42 В светлината на тези открития са оправдани бъдещи проучвания за определяне на ролята на адипоцитния EndoR стрес при свързаните със затлъстяването ракови заболявания.

Наскоро беше показано, че свързаното със затлъстяването възпаление на WAT корелира с механичните промени в ECM, които насърчават растежа на тумора. 43 По-конкретно, обогатяване на миофибробластите и повишена плътност и скованост се наблюдават при ECM на млечната жлеза при затлъстели в сравнение с постни мишки. Освен това тези профибротични характеристики в ECM се откриват в гърдите на жени със затлъстяване и възникващи във връзка с възпаление на WAT. Променената механотрансдукция в резултат на по-твърда ECM може да насърчи туморогенезата на гърдата. 43 Наблюдението, че ремоделирането на ECM също е свързано с възпаление на WAT, показва сближаване на пътища, които са неправилно регулирани при затлъстяване и локално насърчават туморния растеж.

Съобщава се също, че директните взаимодействия между перитуморалните адипоцити и раковите клетки допринасят за растежа на тумора. В гърдата туморната инвазия насърчава морфологичните промени в адипоцитите на интерфейса тумор-строма. Тези свързани с рака адипоцити (CAAs) придобиват подобен на фибробласт фенотип, който насърчава по-нататъшна инвазия на тумора чрез секреция на множество протеази и цитокини, включително IL-6. 44,45 Освен това CAA съставляват и допринасят за натрупването на плътна колагенова строма, допълнително увеличавайки сковаността на ECM. Доказано е, че секрецията на IL-6 и IL-8 от адипоцити в оментума, най-често срещаното място на метастази на рак на яйчниците, насърчава насочването, миграцията и инвазията на раковите клетки на яйчниците. 46 Освен това, освобождаването на FFAs поради повишена липолиза в оменталните адипоцити е замесено като енергиен източник за нарастващи метастази в яйчниците. Съобщава се, че при рак на простатата секрецията на хемокини от перипростатични адипоцити стимулира миграцията на клетките на рака на простатата. 47 По този начин кръстосаният разговор адипоцит-туморна клетка, характеризиращ се с реципрочни промени в туморните клетки и CAAs, е важен процес в микросредата, който може да насърчи агресивното поведение на тумора.

Освен активиране от FFA, TLR4 се прототипично стимулира чрез свързване на липополизахарид, съставна част на клетъчната стена на грам-отрицателни бактерии, която активира вродения имунен отговор. Предклиничните данни показват, че приемът на диети с високо съдържание на наситени мазнини може да промени чревната микробиота, което води до активиране на TLR, възпаление WAT и инсулинова резистентност. 48 В допълнение, коменсалните чревни микроорганизми могат да стимулират системното производство на IL-6 чрез TLR5 и да стимулират растежа на тумора. 49 Изчерпването на чревната микробиота, например, с антибиотично лечение, може да обърне ефектите от диета с високо съдържание на мазнини при затлъстели мишки, като предизвика фенотипно превключване от бяла към кафява мастна тъкан, за която се смята, че има ефекти срещу затлъстяването. 50,51 Предполага се, че при хората високата консумация на мазнини стимулира възпалителен отговор, медииран от TLR4, като последица от променената чревна пропускливост и смущения в чревната микробиота. 52 Потенциалните връзки между микробиома и рака представляват нововъзникваща и обещаваща област, 53 и WAT може да бъде ключов медиатор.

Таблица 1. Промени в циркулиращите фактори при жени с възпаление без бяла мастна тъкан в гърдата, открито от наличието на CLS-B 34

Подкрепено от Фондация за изследване на рака на гърдата, Фондация Ботвиник-Волфенсън (в памет на г-н и г-жа Бенджамин Ботвиник) и Мемориал Слоун Кетъринг Център за подкрепа на рака/грант № P30 CA008748.

Концепция и дизайн: Нийл М. Айенгар, Айджа Гукалп, Клифорд А. Худис

Събиране и събиране на данни: Нийл М. Айенгар, Айджа Гукалп, Клифорд А. Худис

Анализ и интерпретация на данни: Всички автори

Писане на ръкопис: Всички автори

Окончателно одобрение на ръкописа: Всички автори

Отговаря за всички аспекти на работата: Всички автори

По-долу е представена информация за разкриване, предоставена от авторите на този ръкопис. Всички взаимоотношения се считат за компенсирани. Връзките са самостоятелни, освен ако не е отбелязано. I = Непосредствен член на семейството, Inst = Моята институция. Връзките може да не са свързани с предмета на този ръкопис. За повече информация относно политиката на ASCO за конфликт на интереси, моля, вижте www.asco.org/rwc или jco.ascopubs.org/site/ifc.

Няма връзка за разкриване

Финансиране на научните изследвания: Pfizer, Innocrin Pharmaceuticals

Консултантска или консултативна роля: SynDevRx, Евклис

Консултантска или консултативна роля: Pfizer, Genentech, Novartis, Eli Lilly

Други връзки: Фондация за изследване на рака на гърдата