• Намерете този автор в Google Scholar
  • Намерете този автор в PubMed
  • Потърсете този автор на този сайт
  • За кореспонденция: [email protected]

Редактирано от Джон Дж. Мекаланос, Медицинско училище в Харвард, Бостън, Масачузетс, и одобрено на 22 ноември 2006 г. (получено за преглед на 27 юни 2006 г.)

резистентността

Свързана статия

Резюме

Въпреки че затлъстяването произтича от взаимодействието на генетични фактори и фактори на околната среда, основната му причина е излишъкът от калориен прием над разходите. Поразителното нарастване на броя на хората със затлъстяване, заедно с неспособността на повечето хора да се съобразят с режимите на лечение, които изискват трайни промени в начина на живот, стимулира усилията за идентифициране на нови терапевтични цели за лечение и профилактика на това широко разпространено разстройство.

Въпреки че LPL е ограничаващият скоростта ензим за внос и последващо съхранение на мастни киселини, получени от триглицериди в адипоцити, мишки с генно инженерство, които експресират LPL само в своите миоцити, наддават нормално и имат нормален състав на телесна маса. Вместо да внасят триглицериди от циркулацията, те увеличават синтеза на мастни киселини de novo в мастната тъкан (6). Тази констатация повдига въпроса дали постният фенотип на GF мишки включва механизми извън Fiaf-медиирано намаляване на LPL активността.

АМР-активираната протеинкиназа (AMPK) е хетеротримерен ензим, който се съхранява от дрождите до хората и функционира като „измервателен уред за гориво“, който наблюдава клетъчния енергиен статус; той се активира в отговор на метаболитни стресове, които водят до повишено вътреклетъчно съотношение на AMP към ATP (напр. упражнения, хипоксия и лишаване от глюкоза; справка 7). Извлечените от адипоцити лептин (8) и адипонектин (9), както и повишено съотношение NAD: NADH (10), също повишават активността на AMPK. Активирането на AMPK се осъществява чрез фосфорилиране на Thr-172 в неговата каталитична а-субединица (11, 12), което води до потискане на анаболните пътища, консумиращи АТФ, и индукция на катаболни пътища, генериращи АТР (7).

Тук показваме, че GF мишките са защитени срещу затлъстяване, произведено от консумация на високомаслена западна диета с високо съдържание на захар. Механизмът включва AMPK и Fiaf, работещи по различни пътища.

Резултати

GF мишките са защитени срещу индуцирано от диетата затлъстяване.

GF мишките са защитени срещу индуцирано затлъстяване. (А) Възрастни мъжки мишки C57BL/6J бяха конвенционализирани 3 седмици преди да преминат към западна диета с високо съдържание на мазнини. Записано е първоначалното тегло (съответно 25,5 ± 0,4 и 26,6 ± 0,7 g за GF и конвенционализирани мишки). Увеличаването на теглото се проследява седмично в продължение на 8 седмици и се сравнява с GF мишки (n = 5 на група). (Б) Отговор на остро натоварване на мазнини в GF и конвенционализирани мишки, поддържани на диета с ниско съдържание на мазнини. Зехтин (400 μl) се прилага чрез сонда на мишки, които са гладували цяла нощ. Нивата на серумни триглицериди се измерват в посочените времеви точки (n = 5 на група). (C) Локомоторната активност е регистрирана при GF с ниско съдържание на мазнини, хранени с чау и конвенционализирани мишки за период от 3 дни и след това отново, след като са били на западна диета в продължение на 8 седмици (n = 4 на група). Нанасят се средни стойности ± SE. ∗, P Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Биохимични и ELISA изследвания на серуми, получени след 4-часово гладуване от GF и конвенционализирани мишки от див тип C57Bl/6J, хранени с диети с ниско съдържание на мазнини и с високо съдържание на мазнини

GF мишките са увеличили нивата на фосфорилиран AMPK в мускулите и черния дроб.

Чревната микробиота потиска активността на AMPK в стомашно-чревния мускул на мишки, консумиращи западна диета. (А) Имуноблотинг на протеинови лизати от мускулите на гастрокнемиума, събрани от 15-седмичен мъжки GF или конвенционализирани мишки C57BL/6J, хранени със западна диета в продължение на 5 седмици преди смъртта. Показани са представителни резултати от две мишки на група. (B) Количествено определяне на резултатите, показани в A (n = 4 за група). Данните са изразени спрямо актина. (C) Ефекти на чревната микробиота върху активността на Cpt в замразени гастрокнемиални мускулни проби от мишките, изследвани в А и В (n = 5 на група). ∗, P Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Биохимични тестове на различни метаболити в мускулите на гастрокнемиума и черния дроб, събрани от GF и конвенционализирани мишки от див тип C57Bl/6J, хранени със западна диета

Фосфорилираният AMPK стимулира окисляването на мастните киселини в периферните тъкани чрез директно фосфорилиране на ацетилCoA карбоксилаза (Acc; превръща ацетил CoA в malonylCoA). Фосфорилирането на Acc инхибира неговата активност, което води до намалени нива на malonylCoA. Тъй като malonylCoA инхибира карнитин: палмитоил трансфераза-1 (Cpt1), който катализира ограничаващата скоростта стъпка за навлизане на дълговерижен мастен ацилCoA в митохондриите, намалените концентрации на malonylCoA водят до повишена активност на Cpt1 и повишено окисление на мастните киселини (7).

GF Fiaf -/- мишките не са защитени срещу индуцирано затлъстяване и имат по-ниска експресия на Pgc-1α и гени, участващи в окисляването на мастните киселини в техните мускули на гастрокнемия. (A) qRT-PCR тестове за експресия на Fiaf в дисталните тънки черва и черния дроб на GF и конвенционализирани диви мъжки мишки, поддържани на диета с ниско съдържание на мазнини от отбиването или дадени на диета с високо съдържание на мазнини в продължение на 8 седмици, преди да бъдат убити. Нанасят се средни стойности ± SE. n = 5 мишки на група. ∗∗, P Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Биохимични и ELISA изследвания на серуми, получени след 4-часово гладуване, от 15-седмичен GF и конвенционализирани Fiaf -/- мишки и техните диви дичи тип, поддържани на диета с ниско съдържание на мазнини

Fiaf регулира експресията на Pgc-1α в мускулите на гастрокнемия.

Недостигът на Fiaf при GF животни, хранени със западна диета, е свързан със статистически значимо 24-46% намаление на експресията на гени, кодиращи ключови ензими, участващи в окисляването на мастните киселини в мускулите (Cpt1 и ацилCoA дехидрогеназа със средна верига; вж. Фиг. 4D). Изглежда този ефект не включва AMPK; не открихме статистически значими разлики в нивата на фосфо-AMPK, общия AMPK, фосфо-Acc, AMP, ADP, ATP, NAD + или NADH в мускулите на гастрокнемия и черния дроб на GF Fiaf нокаут в сравнение с техните диви тип котила [n = 4 мишки на група; подкрепяща информация (SI) Таблица 4; данните не са показани]. Установихме обаче значително намаляване на експресията на активирания от пероксизомния пролифератор рецепторен коактиватор 1α (Pgc-1α) в GF Fiaf -/- гастрокнемиален мускул (24 ± 7% в сравнение с GF Fiaf +/+ котила; n = 6 мишки на група; P § До кого трябва да се адресира кореспонденция. E-mail: jgordonwustl.edu