Алън Р. Салтиел и Джеролд М. Олефски

Катедра по медицина, UCSD, La Jolla, Калифорния, САЩ.

метаболитните

Адресна кореспонденция на: Alan R. Saltiel или Jerrold M. Olefsky, Медицински отдел, Калифорнийски университет, Сан Диего, La Jolla, Калифорния, САЩ 92093. Телефон: 858.534.6651; Имейл: [email protected] (A.R. Saltiel). Имейл: [email protected] (J.M. Olefsky).

Намерете статии от Saltiel, A. в: JCI | PubMed | Google Scholar |

Катедра по медицина, UCSD, La Jolla, Калифорния, САЩ.

Адресна кореспонденция на: Alan R. Saltiel или Jerrold M. Olefsky, Медицински отдел, Калифорнийски университет, Сан Диего, La Jolla, Калифорния, САЩ 92093. Телефон: 858.534.6651; Имейл: [email protected] (A.R. Saltiel). Имейл: [email protected] (J.M. Olefsky).

Намерете статии от Олефски, Дж. В: JCI | PubMed | Google Scholar

Публикувано на 3 януари 2017 г. - Повече информация

Понастоящем има над 1,9 милиарда души със затлъстяване или с наднормено тегло, което води до нарастване на свързаните здравни усложнения, включително инсулинова резистентност, диабет тип 2, сърдечно-съдови заболявания, чернодробни заболявания, рак и невродегенерация. Констатацията, че затлъстяването и метаболитното разстройство са придружени от хронично нискостепенно възпаление, коренно е променило нашето виждане за основните причини и прогресията на затлъстяването и метаболитния синдром. Сега знаем, че възпалителната програма се активира в началото на мастната експанзия и по време на хронично затлъстяване, като трайно изкривява имунната система до проинфламаторен фенотип и започваме да очертаваме реципрочното влияние на затлъстяването и възпалението. Отзивите от тази поредица изследват активирането на вродената и адаптивна имунна система при затлъстяване; възпаление в диабетичните острови, мозъка, черния дроб, червата и мускулите; ролята на възпалението при фиброза и ангиогенеза; факторите, които допринасят за инициирането на възпаление; и терапевтични подходи за модулиране на възпалението в контекста на затлъстяването и метаболитния синдром.

Ние сме в разгара на световна епидемия от затлъстяване. Понастоящем над 1,9 милиарда души са със затлъстяване или с наднормено тегло, включително над 50 милиона деца на възраст под 5 години, а разпространението на затлъстяването в световен мащаб се е удвоило от 1980 г. насам (1). Усложненията при затлъстяването взимат сериозни последици за общественото здраве, което само ще се влоши през следващите години. Сред най-опустошителните от тези усложнения е диабет тип 2 (T2D). Повечето пациенти с T2D са със затлъстяване или с наднормено тегло и има многобройни надлъжни проучвания, свързващи затлъстяването с инсулиновата резистентност, честа предшественик на диабета.

Голяма част от наученото за имунния отговор на затлъстяването идва от проучвания върху мастната тъкан, въпреки че е ясно, че възпалението възниква и в други органи. Мастните депа обикновено съдържат множество имунни клетки, които заедно наблюдават и поддържат целостта и хормоналната чувствителност на адипоцитите. При слаби животни тези имунни клетки работят в общо състояние Th2 или тип 2, което координиращо контролира целостта и метаболизма на тъканите, като контролира активността на подгрупите на Т лимфоцитите. Тези клетки освобождават каскада от цитокини, които координират регулирането на други имунни клетки, включително еозинофили, мастоцити и други, които поддържат резидентни макрофаги в М2-поляризирано или алтернативно активирано състояние (5). На свой ред, М2-поляризираните макрофаги секретират IL-10 и може би други цитокини, които допринасят за поддържане на инсулиновата чувствителност в адипоцитите.

Черният дроб е отговорен за по-голямата част от производството на глюкоза по време на гладно и е ключово място за метаболитна хомеостаза и възпаление при затлъстяване. Няколко проучвания показват, че клетките на Kupffer, пребиваващи чернодробни макрофаги, които играят важна роля в наблюдението на тъканите в постно състояние, могат да претърпят активиране на възпалителни пътища по време на затлъстяване (8). Затлъстяването обаче води и до подчертано увеличаване на набраната инфилтрация на чернодробни макрофаги, заедно с локалното производство на възпалителни хемокини и цитокини, които могат да генерират инсулинова резистентност в хепатоцитите (9). По същия начин затлъстяването се свързва с наличието на други имунни клетки в черния дроб, включително Т-клетки и неутрофили. Юкинори Кояма и Дейвид Бренер обсъждат тясната връзка между затлъстяването, диабета, чернодробното възпаление и развитието на неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD), която може да прогресира до неалкохолен стеатохепатит (NASH) и в крайна сметка откровена цироза поради последователно активиране на възпалението и фиброзата (10).

Различни видове липиди, които са повишени поради диета или затлъстяване, също могат да допринесат за възпаление. Свободните мастни киселини могат да насърчат възпалението чрез непряко свързване с TLR4 и TLR2 чрез адаптерния протеин фетуин А, което води до активиране на NF-κB и JNK1 (15). Веднъж активирани, тези пътища могат да увеличат синтеза и секрецията на хемокини като моноцитен хемоаттрактант протеин-1 (MCP1) от адипоцити или хепатоцити, което води до инфилтрация на провъзпалителни макрофаги. В скоба има липидни видове като омега-3 и -6 мастни киселини, които изпълняват противовъзпалителна роля (17).

Съществуват също доказателства, че хипоксията се развива, когато мастната тъкан се разширява поради относителна недостатъчност на разширяващата се мастна тъкан или повишена консумация на кислород (18), а клетъчната хипоксия от своя страна може да предизвика възпаление чрез индуциране на HIF1 генната програма. В действителност, генетичната делеция на адипоцит HIF1 предотвратява индуцираното от затлъстяването възпаление и инсулиновата резистентност (18). Излагането на мастна тъкан в културата на хипоксични условия може да предизвика повишаване на регулацията на множество възпалителни гени (19). Имунооцветяването на мастна тъкан от затлъстели гризачи или хора разкрива, че областите на хипоксия са свързани с региони, показващи инфилтрация на макрофаги. По същия начин некрозата на адипоцитите е тясно свързана с развитието на възпаление.

Друг потенциален механизъм в основата на възпалението е механичният стрес върху мастната клетка. Адипоцитите взаимодействат с техния извънклетъчен матрикс (ECM) чрез пътища, които управляват диференциацията и разширяването в отговор на затлъстяването (20). Разширяването на адипоцитите в ECM-фиксирана среда може да предизвика различни механични напрежения върху тези клетки. Всъщност избиването на адипоцити на колагеновите гени (21) или колагеназите, които разграждат колагена, особено MMP14, оказва голямо влияние върху липидния синтез, съхранение и енергиен метаболизъм (22).

В допълнение към метаболитната дисфункция в периферните органи, затлъстяването и свързаното със затлъстяването възпаление също са свързани с промени в мозъчната функция, особено в области, които регулират енергийната хомеостаза и системния метаболизъм. Хипоталамусът контролира невроендокринните вериги, включително меланокортиновата система, които регулират хранителното поведение и разхода на енергия. Доказано е, че диетите с високо съдържание на мазнини и калории предизвикват възпалителни процеси в хипоталамуса преди индуцирането на тези събития в периферните тъкани. Александър Джайс и Йенс Брюнинг описват приноса на различни невронални и невронални клетъчни типове към възпалението на хипоталамуса (23).

Много от тези генерирани от затлъстяването възпалителни сигнали се събират, за да активират серин кинази, които директно блокират действието на инсулина. JNK и може би други активирани от стреса кинази могат да инхибират сигнализирането на инсулиновия рецептор чрез индуциране на серин/треонин фосфорилиране на субстратите на инсулиновия рецептор. Това причинява намалено фосфорилиране на тирозин, което отслабва сигналите надолу по веригата (38). Освен това, ER стресът и активирането на молекулярните пътища, управляващи разгънатия протеинов отговор (UPR), са тясно свързани както с JNK1, така и с NF-κB пътища (39). Широкото активиране на ER сигнални компоненти за стрес и сигналните каскади надолу по веригата се появява при затлъстяване и фармакологичното инхибиране на ER стреса може да обърне метаболитната дисфункция в различни тъкани, включително черен дроб, мастна тъкан и мозък. Поради нарастващите доказателства, подкрепящи ролята на тези пътища при затлъстяване и свързаните с тях състояния, терапевтичните средства, насочени към възпалението, започнаха да се тестват в клинични проучвания. Алисън Голдфайн и Стивън Шолсън преглеждат клиничните данни, подкрепящи връзката между възпалението и затлъстяването, и докладват за резултатите от клиничните изпитвания на терапевтични стратегии, насочени към възпалението (40).

Въпреки че естеството на възпалителния отговор на затлъстяването е уникален, той споделя някои характеристики с други хронични възпалителни заболявания, което предполага, че има уроци, които трябва да се извлекат от подобни сравнения. Вероятно първоначалният причинител на метаболитно възпаление е нарушаването на енергийната хомеостаза, произведено от положителен енергиен баланс, и че първоначалният отговор е адаптивен, предназначен да облекчи анаболното налягане, произведено от затлъстяването. С течение на времето обаче тази адаптивна реакция се превръща в дезадаптивна и трайният характер на възпалението показва провал в разрешаването на първоначалния отговор на обидата. Фактът, че толкова много органни системи са засегнати от възпаление по време на затлъстяване, предполага, че могат да се появят нови терапевтични подходи като последица от по-доброто разбиране на този процес. По този начин напредъкът в тази област ще зависи критично от постигането на по-добра оценка на уникалните и споделени аспекти на възпалението, предизвикано от затлъстяването, и неговото пресичане с многото регулаторни процеси, които управляват енергийния метаболизъм.

Авторите признават подкрепата на UCSD/UCLA NIDDK Diabetes Research Center P30 DK063491.

Конфликт на интереси: А.Р. Saltiel притежава акции в Pfizer Inc. и притежава няколко патента, свързани с лечението на метаболитни заболявания. J.M.Olefsky притежава акции в Catabasis Pharmaceuticals и получава консултантски приходи от Cymabay Inc., Second Genome и AntriaBio.

Справочна информация: J Clin Invest. 2017; 127 (1): 1–4. doi: 10.1172/JCI92035.