Резюме

По-голямата част от мъжкото безплодие е идиопатично. Въпреки това, има множество известни причини за мъжко безплодие и някои от тези причини могат да бъдат лекувани медицински с висок процент на успех. В случаите на идиопатични или генетични причини за мъжко безплодие, медицинското управление обикновено е емпирично; в повечето случаи медицинската терапия представлява употреба извън етикета, която не е изрично одобрена от FDA. Разбирането на оста хипоталамус-хипофиза-гонада (HPG) и ефекта от излишъка на естроген е от решаващо значение за оценката и лечението на мъжкото безплодие. Използването на определено медицинско лечение е свързано с увеличаване на производството или подвижността на сперматозоидите и основно се фокусира върху оптимизиране на производството на тестостерон (Т) от клетките на Leydig, увеличаване на нивата на фоликулостимулиращ хормон (FSH) за стимулиране на клетките на Sertoli и сперматогенезата и нормализиране на съотношението Т към естроген.

мъжко безплодие

Въведение

Около 15% от двойките са безплодни, а мъжкото безплодие допринася за около 50% от случаите на безплодие (1). По-голямата част от мъжкото безплодие е идиопатично, което показва, че пациентът има необясними аномалии в параметрите на сперматозоидите или необяснима азооспермия. Въпреки това, има множество известни причини за мъжко безплодие, а някои имат фармакологична възможност като първа линия на лечение. Медицинското лечение на известни причини за мъжко безплодие обикновено има целенасочени и високи нива на успех. В случаите на идиопатични или генетични причини за мъжко безплодие, медицинското ръководство има тенденция да бъде емпирично и е насочено за целите на оптимизацията.

Важно е да се оцени, че функцията на тестисите включва както производството на тестостерон (Т), така и сперматогенезата и тази функция е силно регулирана от оста хипоталамус-хипофиза-гонада (HPG). Сперматогенезата зависи от високите нива на интратестикуларна Т и фоликулостимулиращ хормон (FSH) стимулация на клетките на Сертоли (2). Въпреки изискването за Т за сперматогенеза, приложението на Т и други андрогени имат контрацептивни свойства; те показват отрицателна обратна връзка за HPG и по този начин инхибират стимулирането на лутеинизиращия хормон (LH) на производството на интратестикуларна Т, както и FSH стимулация на клетките на Sertoli и трябва да се избягват. За повечето известни причини за мъжко безплодие терапевтичната цел е поддържането на репродуктивната ос за увеличаване на тестикуларната Т. Въпреки това, при някои мъже с първична тестикуларна недостатъчност или идиопатично мъжко безплодие не е идентифицирана специфична медицинска терапия и емпирични медицински лечения често се използват. Тази статия за преглед ще се съсредоточи върху нехирургичните лечения, които понастоящем са налични при мъжко безплодие, и ще прегледа данните за ефикасността на тези терапии, списъкът на прегледаните лекарства е обобщен в таблица 1 .

маса 1

SubstanceAdministration Дозировка и честота Текуща наличност
GnRHПодкожна инфузионна помпа25-200 ng/kg на импулс на всеки 2 часаСамо в специализирани центрове или част от клинични изпитвания
Човешки хорион-гонадотропин (hCG)Подкожно/интрамускулно1500-3000 IU
2 пъти седмично		Налично, FDA одобри за лечение на безплодие поради дефицит на гонадотропин
Човешки менопаузален гонадотропин (hMG)Подкожно/интрамускулно75 IU 2-3 пъти седмичноНалично, FDA одобри за лечение на безплодие поради дефицит на гонадотропин
Силно пречистен или рекомбинантен човешки фоликулостимулиращ хормон (rhFSH)Подкожно/интрамускулно100-150 IU 2-3 пъти седмичноНалично, FDA одобри за лечение на безплодие поради дефицит на гонадотропин
Допаминов агонистУстноКаберголин (0,5-1 mg два пъти седмично), бромокриптин
(2,5-5,0 mg два пъти седмично)		Одобрение от FDA за лечение на хиперпролактинемия
Инхибитори на ароматазатаУстноАнастрозол 1 mg/денИзползване извън етикета
Летрозол 2,5 mg/денИзползване извън етикета
ТестолактонНе се предлага в САЩ
Селективни модулатори на естрогенните рецептори (SERMs)УстноКломифен цитрат титрат до 50 mg/денИзползване извън етикета
Тамоксифен 20 mg/ден,
торемифен 60 mg/ден,
ралоксифен 60 mg/ден		Използване извън етикета

Хормонално лечение

Гонадотропин-освобождаващ хормон (GnRH)

Пулсиращото освобождаване на GnRH в хипоталамуса стимулира освобождаването на FSH и LH от предната част на хипофизата. При мъжете нормалните нива на FSH и LH са отговорни за индуцирането на сперматогенезата и поддържането на високи нива на тестикуларната Т (3). Пулсиращото приложение на GnRH е ефективно лечение за заместване на дефицит на GnRH при безплодни мъже с хипогонадотропен хипогонадизъм (HH) поради липса на секреция от хипоталамуса (напр. Синдром на Kallmann, идиопатична HH). Мъжете с HH имат намалена плодовитост, която обикновено се възстановява чрез възстановяване на високата интратестикуларна Т и FSH стимулация на клетките на Sertoli (4). Целта на терапията с GnRH е да стимулира освобождаването на гонадотропини от предната част на хипофизата и последващите пътища в HPG (3). Най-ефективната доза за пулсиращ GnRH е доза между 5-20 µg на всеки един до два часа, доставяна от подкожна помпа или игла (5).

Гонадотропини

Лечението на мъжкото безплодие при мъже с хипофизна недостатъчност (напр. Аденом на хипофизата, системни заболявания като хемохроматоза и саркоидоза) се основава на използването на гонадотропини, поради което сперматогенезата и производството на Т не могат да бъдат предизвикани от пулсиращ GnRH. Гонадотропините преди това са били извлечени от урината. С напредването на лабораторните технологии човешкият хорион гонадотропин (rec-hCG), FSH (rec-hFSH) и LH (rec-hLH) или високо пречистени пикочни гонадотропини се използват с превъзходно качество, активност и ефективност. Няма потвърдени разлики в безопасността, чистотата или клиничната ефикасност сред различните налични високо пречистени или рекомбинантни гонадотропинови продукти (12).

Въпреки че GnRH и гонадотропините са доказали своята полза и са показали успех в индуцирането на сперматогенеза при HH, има ограничени доказателства за употребата на гонадотропини при мъже с идиопатично безплодие. Някои от рандомизираните контролирани проучвания, които оценяват употребата на hMG или FSH в комбинация с hCG за лечение на нормогонадотропна олигоастенотератозооспермия (ОАТ), не показват ползи от лечението (20,21). Някои проучвания обаче показват, че мъжете с хипосперматогенеза при аспирация с фина игла ще имат подобрение в семенните параметри и честотата на бременност при лечение с гонадотропини в сравнение с друга патология на тестикуларната тъкан (22). Понастоящем липсва консенсус относно използването на FSH или LH заместител за лечение на идиопатични OAT и NOA и тъй като повечето мъже с тестикуларна недостатъчност имат повишен FSH над 8,4 IU/литър (23,24), обосновката за прилагане на повече гонадотропини не е напълно оправдана. Следователно, тези лечения трябва да се считат за емпирични и са необходими повече доказателства от плацебо-контролирани проучвания.

Допаминов агонист

Терапия с инхибитор на ароматаза (AI)

Лечението с AI на мъже с идиопатична ОАТ или азооспермия е употребата на това лекарство извън етикета. ИИ (анастрозол 1 mg дневно или летрозол 2,5 mg дневно) повишават Т, намаляват нивата на естроген и инхибират периферния метаболизъм на Т. Целта е да се намали естрогенния ефект върху сперматогенезата. Доказано е, че високите нива на естроген в комбинация с ниски нива на Т нарушават правилната сперматогенеза (28). По-важното е, че повишените нива на естроген ще доведат до инхибиране на обратната връзка на оста HPG, а крайният резултат е намаляване на LH, необходимо за производството на T, и FSH за оптимизиране на производството на сперматозоиди (29). Активността на инхибирането на ароматазата, независимо от ИТМ на пациента, предполага, че активността на ароматазата в клетките на Leydig е отговорна за превръщането на Т в естрадиол (Е) и нарушените параметри на спермата (30,31).

Малко проучване на високи дози тестолактон не повлиява качеството на спермата или нивата на бременност при мъже с идиопатична олигозооспермия, но съотношенията T/E не се повлияват от лечението в това проучване (32). Използването на тестолактон в друго проучване на мъже с идиопатично безплодие и T: 1, показва подобрение в хормоналния профил и параметрите на спермата (33). Тези открития предполагат, че поне малка част от пациентите с безплодие при мъже с повишени серумни нива на Е може да се възползват от лечението с ниски дози тестолактон. Има обаче някои доказателства, че лечението с високи дози тестолактон може действително да инхибира производството на Т, така че може да не е ефективно за подобряване на производството на сперматозоиди и плодовитостта. Кандидатите за инхибиране на ароматазата обикновено са идентифицирани като мъже със серум и Т 10 (33).

Селективни модулатори на естрогенните рецептори (SERMs)

Тамоксифен цитрат и други подобни съединения торемифен и ралоксифен са нестероидни антагонисти на естрогенните рецептори с подобен механизъм на действие като CC на нивото на хипоталамуса и хипофизата. Рандомизирани контролирани проучвания при мъже с олигоспермия или азооспермия, изследващи ефикасността на тамоксифен (20 mg дневно) или торемифен и ралоксифен (60 mg дневно), съобщават за подобрения в параметрите на спермата и честотата на бременност след тримесечно лечение (43). Други проучвания обаче показват подобрения в биохимичния профил без ефект върху параметрите на спермата или резултатите от плодовитостта (44).

В наскоро публикуван мета-анализ, който обобщава най-новите налични рандомизирани контролирани проучвания относно употребата на естрогенни антагонисти (CC или тамоксифен) като емпирична медицинска терапия за идиопатично мъжко безплодие с олиго и/или астенотератозооспермия, обобщените данни показват, че употребата на естрогенен антагонист е свързано със статистически значимо увеличение на честотата на бременност в сравнение с контролите (OR 2.42; P = 0.0004). Отбелязано е също значително увеличение на концентрацията на сперматозоидите със средна разлика от 5,24 М (5%; Р = 0,001) и процентна подвижност на сперматозоидите със средна разлика от 4,55 (Р = 0,03). Същият мета-анализ също отбелязва значително повишаване на серумните нива на FSH и Т, които са свързани с употребата на CC или тамоксифен, без значителна разлика в нежеланите събития, отбелязани между лекуваната група и контролите (45). Други мета-анализи на мъже с олигоастеноспермия, лекувани с анти-естрогени, не показват или леко увеличаване на честотата на бременността от 15,4% спрямо 12,5% при контролните субекти. Авторите не подкрепят употребата на антиестрогени (46,47).

Антиоксидант

Оптимизиране на хирургичната екстракция на сперматозоиди с хормонална манипулация

Използването на гонадотропини за оптимизиране на екстракцията на сперматозоиди е противоречиво и популацията от пациенти, които биха могли да се възползват от такова лечение, не е определена. Рандомизираните контролни проучвания могат да помогнат за изясняване на ролята на медицинската терапия преди извличане на сперматозоиди. Проучване при мъже с нормални нива на FSH и хипосперматогенеза при тестикуларна биопсия предполага възможни ползи от такова лечение (56). Използването на hCG и/или rFSH при мъже с NOA е свързано с извличане на сперматозоиди при мъже, които са се провалили първоначално на микро-TESE, които след това са били подложени на повторна екстракция на сперматозоиди (57,58), и при KS мъже преди micro-TESE за оптимизиране на нивата на T (54), както и при мъже с хипогонадизъм, които не са успели да нормализират нивата на Т с CC терапия преди TESE (59).

Заключения

Разбирането на оста HPG и ефекта от излишъка на естроген е от решаващо значение за оценката и лечението на мъжкото безплодие. Целта на лечението на безплодието обаче при всички тези мъже е да оптимизира нивата на LH, за да стимулира производството на Т от клетките на Leydig, нивата на FSH да стимулира клетките на Sertoli и сперматогенезата и да елиминира излишъка от естроген. Фармакологичната терапия е ефективна само при няколко известни причини за мъжко безплодие, когато причините са относително добре дефинирани и разбрани. Въз основа на настоящите данни, хормоналните терапии като цяло не трябва да се използват безразборно за лечение на идиопатично мъжко безплодие поради съмнителна ефикасност и ограничителни разходи.