Институт по диабет, затлъстяване и метаболизъм, Катедра по медицина, Медицинско училище Icahn в планината Синай, Ню Йорк, Ню Йорк, Съединени американски щати

клетки

Институт по диабет, затлъстяване и метаболизъм, Катедра по медицина, Медицинско училище Icahn в планината Синай, Ню Йорк, Ню Йорк, Съединени американски щати

Фигури

Резюме

Симпатиковата нервна система (SNS) контролира ключови аспекти на функцията на мастната тъкан (AT) чрез освобождаване на норепинефрин (NE) и бета адренергично сигнализиране. Симпатиковият тонус се определя от освобождаването на NE, но също и от скоростта на извънклетъчен клирънс на NE, за който в историята се смята, че се случва единствено чрез разтворено семейство носител 6 член 2 (SLC6A2), изразено върху симпатиковите неврони. Song и колегите му показват, че адипоцитите могат също да изчистят NE чрез органичен катионен транспортер 3 (Oct3). Това допринася за нашето разбиране как се контролира адренергичната сигнализация в AT и също така подчертава необходимостта от разработване на по-добри методи за оценка на адренергичната сигнализация in vivo.

Цитат: Ryu V, Buettner C (2019) Мастните клетки поглъщат норепинефрин? PLoS Biol 17 (2): e3000138. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3000138

Публикувано: 7 февруари 2019 г.

Финансиране: Авторите не са получили конкретно финансиране за тази работа.

Конкуриращи се интереси: Прочетох политиката на списанието и един от авторите на този ръкопис има следния конкурентен интерес: CB се консултира за Novo Nordisk и получи подкрепа от Pfizer за научни изследвания.

Съкращения: AR, адренорецептор; AT, мастна тъкан; сАМР, цикличен аденозин монофосфат; COMT, катехол-О-метилтрансфераза; HSL, хормоночувствителна липаза; МАО, митохондриална моноаминооксидаза; NE, норадреналин; NETO, NE оборот; Oct3, органичен катионен транспортер 3; PKA, протеин киназа А; SAM, асоцииран със симпатичен неврон макрофаг; SLC6A2, семейство разтворени носители 6 член 2; SNS, симпатикова нервна система; TH, тирозин хидроксилаза; TNF- α, фактор на туморна некроза-α

Произход: В експлоатация; външно партньорска проверка.

NE, освободен от синаптичния синапс, може да сигнализира чрез ARs или да се изчисти чрез поглъщане в симпатиковите влакна или макрофагите чрез SLC6A2 и след това вътреклетъчно или да се рециклира или разгради от МАО, или може да се разгради извънклетъчно чрез COMT. Намаленият клирънс на NE увеличава AR сигнализирането, като от своя страна регулира ключови аспекти на бялата AT функция, като липолиза, термогенеза и освобождаване на адипокини. Song и колегите показват, че Oct3 позволява на адипоцитите да поемат и разграждат NE, което влияе на NE сигнализирането. Аблацията на Oct3 в адипоцитите увеличава адренергичната сигнализация и по този начин индуцира липолиза, термогенеза и покафеняване и намалява затлъстяването. AR, адренорецептор; сАМР, цикличен аденозин монофосфат; COMT, катехол-О-метилтрансфераза; IL-6, интерлевкин-6; МАО, моноаминооксидаза; NE, норадреналин; Oct3, транспортер на органични катиони 3; PKA, протеин киназа А; SAM, асоцииран със симпатичен неврон макрофаг; SLC6A2, семейство разтворени носители 6 член 2; SNS, симпатикова нервна система; TNF- α, фактор на туморна некроза-α; AT, мастна тъкан.

Основният предавател/хормон на SNS е катехоламин норадреналин (NE), синтезиран от аминокиселината тирозин и съхраняван в синаптични везикули на SNS нервни влакна [2]. При симпатиково активиране и индуциран от деполяризация приток на калций NE се освобождава от нервните терминали на SNS в синаптичната цепнатина, където действа върху алфа- и бета-адренорецепторите, свързани с G-протеин (α- и β-ARs, съответно). В AT на гризачи NE предимно стимулира β3-ARs [3], активирайки аденилат циклаза, която увеличава цикличния аденозин монофосфат (cAMP), в резултат на което се натрупва и в крайна сметка води до повишена липолиза, докато при хората изглежда, че β2 и β3-ARs задвижваща липолиза [4,5]. Адипоцитите също така съдържат α1- и α2-ARs [6], които при активиране намаляват цитозолния втори сАМР пратеник, което позволява сложна и диференцирана регулация на cAMP сигнализиране в AT, което позволява депо и специфична за видовете регулация. Освен това, α2-ARs, експресирани върху пресинаптичния симпатиков неврон, инхибират освобождаването на допълнителен NE в синапса и осигуряват отрицателно инхибиране на обратната връзка.

Както бе споменато по-горе, SNS контролира ключови аспекти на функцията AT. Първо, SNS контролира липолизата главно чрез NE-индуцирана β3-AR стимулация, което води до генерирането на втория пратеник cAMP в цитозола, който активира протеин киназа А (PKA). На свой ред ключовите липолитични ензими, чувствителни към хормони липаза (HSL) и мастна триглицеридна липаза, които хидролизират триглицеридите в глицерол и свободни мастни киселини, се активират чрез фосфорилиране и се набират в липидната капка, за да индуцират липолиза (за преглед вж. [1] ).

Второ, SNS контролира производството и секрецията на адипокини, като лептин и адипонектин, и цитокини, като интерлевкин-6 и фактор на туморна некроза-α (TNF-α). Например, лечението с катехоламини в проучвания на човешки адипоцити намалява нивата на циркулиращия лептин чрез сигнализиране чрез β1- и β2-ARs [7], както и предизвиканото от студено излагане активиране на SNS, което води до бързо намаляване на експресията на AT лептинов ген и плазмените нива на лептин [8]. Нещо повече, β3-AR стимулацията води до екзоцитоза на бяла AT адипонектин, която е нарушена при затлъстяване и/или диабет тип 2, вероятно като пряк резултат от намалена експресия на β3-AR [9]. По подобен начин се съобщава, че β-AR стимулацията увеличава TNF-α [10] и интерлевкин-6 както при хора, така и при изолирани човешки адипоцити. Това подчертава ролята на AT SNS за допринасяне за спектър от заболявания, свързани със затлъстяването чрез промени в производството на адипокин.

Трето, SNS индуцира покафеняване на бял AT чрез β3-AR стимулация [11,12], което се отнася до превръщането на белите адипоцити в кафяви или бежови адипоцити, характеризиращо се с повишена митохондриална плътност и увеличена експресия на протеин 1, което отделя окислителното фосфорилиране от синтеза на аденозин трифосфат, което води до повишен термогенен капацитет.

NE сигнализирането се прекратява по два механизма: NE може да се разгради чрез катехол-О-метилтрансфераза (COMT) екстраневронално, т.е. извън синапса. По-голямата част от NE (приблизително 90%) се поема от пресинаптичния неврон чрез активен транспорт чрез разтворено превозващо семейство 6 член 2 (SLC6A2) моноамин транспортер. След това клетъчно обратно поемане, NE може или да се разгради от митохондриалната моноаминооксидаза (МАО), или може да бъде секвестирано в NE везикули за съхранение, за да се използва отново като невротрансмитер; последното след това се описва като рециклиране на NE.

От това следва, че симпатиковият тонус се определя от два ключови параметъра - първо, освобождаването на NE, пряка функция на симпатиковата активност и второ, чрез изчистването на NE, което е ключово за прекратяване на адренергичната сигнализация. Класически се смята, че клирънсът на NE се осъществява изключително чрез SLC6A2, експресиран върху симпатиковите неврони [13]. Но симпатиковият неврон не е единственият клетъчен тип, който експресира SLC6A2 в AT, нито SLC6A2 е единственият транспортер, който поема NE. Провъзпалителните макрофаги са неочаквани носители на SLC6A2 в AT и наскоро се съобщава, че поемат и разграждат NE чрез MAO [14]. Генетичната делеция на SLC6A2 в макрофаги увеличава AT потъмняването и термогенезата и намалява затлъстяването при мишки, което предполага, че проинфламаторните макрофаги могат да намалят сигнализирането на NE, да допринесат за симпатиковата недостатъчност при стареене (което е свързано с възпаление на AT) и да допринесат за свързаното с възрастта намаляване на адипоцитите липолиза [14,15].

Това са важни изследвания, защото те променят начина, по който мислим за NE сигнализирането в AT. В исторически план ние си мислехме за симпатиковия тонус, т.е. адренергичното сигнализиране в AT, предимно за функция на освобождаването на NE и поемането на симпатиковия NE, но сега трябва да разгледаме адипоцитите в допълнение към поемането на NE на макрофаги като допълнителен механизъм за изчистване. Това поражда възможността, чрез промяна на активността от октомври 3, сигнализирането на NE да бъде променено и заедно с това функцията AT да действа с потенциални терапевтични приложения при затлъстяване и други метаболитни заболявания.

Следователно това подчертава необходимостта от разработване на по-добри методи за оценка на адренергичното сигнализиране in vivo, като се има предвид важната роля на адренергичното сигнализиране в функцията на AT и че активността на симпатиковия нерв е само един аспект на адренергичното сигнализиране, както изящно показва изследването на Song и колегите [22].