Лечение с витамин Е за пациенти с неалкохолен стеатохепатит

Джонатан Ферни Велес М. (1), Густаво Амадор Креспо Х. (1), Хуан Карлос Рестрепо Г. д-р. Esp, MSc, PhD. (2)

(1) Студент по медицина в Медицинския факултет на Университета на Антиокия в Меделин, Колумбия.

(2) Доцент в катедрата по вътрешни болести и групата по гастрохепатология в Университета на Антиокия и хепатолог в болницата Pablo Tobón Uribe в Меделин, Колумбия. [email protected]

Получено: 12-02-14 Прието: 05-11-14

Безалкохолният стеатохепатит (NASH) се характеризира хистологично с балониране на хепатоцити, лобуларно възпаление и стеатоза. Ако се подозира тази диагноза, е важно да се изключат други причини за увреждане на черния дроб, особено прекомерната консумация на алкохол. Въпреки това до момента биопсията е единственият метод за потвърждаване на диагнозата. Витамин Е трябва да се счита за терапия от първа линия за лечение на това заболяване, тъй като няколко клинични проучвания показват, че доза от 800 UI/ден подобрява хистологията на възрастни без диабет, страдащи от NASH, дори когато няма значително въздействие върху фиброзата. Тези резултати са потвърдени от биопсии. Въпреки доказаните ползи от употребата на това лекарство, важно е да се знае, че употребата му не може да замени промените в диетата и упражненията, а по-скоро трябва да се разглежда като допълнение към тези мерки.

Безалкохолен стеатохепатит, витамин Е, оксидативен стрес.

ВЪВЕДЕНИЕ

NASH се характеризира хистологично с балониране на хепатоцити, лобуларно възпаление и стеатоза (1, 2). Понастоящем NASH може да бъде диагностициран само чрез чернодробна биопсия, която е диагностичният златен стандарт. Той също така предоставя информация относно наличието и степента на възпаление, некроза и фиброза, които са всички важни за установяване на прогнозата на пациента (2-5). Разликите между NASH и алкохолния стеатохепатит са микроскопски малки, което затруднява хистологичното им разграничаване. Поради тази причина е важно да се получи информация от пациента за неговите навици на пиене (4).

NASH е част от много по-широко образувание, наречено NAFLD (неалкохолно мастно чернодробно заболяване), което включва ранните етапи на чернодробна стеатоза: стеатоза без възпаление и стеатоза с леко възпаление. В крайна сметка NAFLD се развива в характерното възпалително състояние на NASH, което прогресира до фиброза и накрая цироза (1, 2, 5). Все още не е напълно ясно, че хората преминават от проста стеатоза до възпалително състояние. Взаимодействията между генетична чувствителност, метаболитни нарушения и оксидативен стрес са най-важните фактори (6, 7).

NAFLD е най-разпространеното чернодробно заболяване в света (2, 4, 6). Разпространението на NAFLD се изчислява от 20% до 30%, а разпространението на NASH се смята от 2% до 3% в общото население на западния свят (8).

Поради своите антиоксидантни качества, витамин Е е препоръчан в настоящите американски насоки за лечение на NASH. „Витамин Е (α-токоферол), прилаган в дневна доза от 800 IU/ден, подобрява чернодробната хистология при възрастни без диабет с доказана биопсия NASH“ Това не отменя значението на интервенцията в начина на живот и диетата на пациента като част от основното лечение за пациентите с NASH (9, 10). В тази статия правим преглед на патофизиологията на NASH с акцент върху ролята на витамин Е при лечението на пациенти с това заболяване.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

Въпреки че патогенезата на NASH все още не е напълно ясна, най-добре приетата досега хипотеза, предложена за обяснение на събитията, водещи до стеатоза и впоследствие до стеатохепатит, е теорията за "два удара". Първото попадение в началото на това заболяване е претоварването с мазнини (11, 12). Заседналият начин на живот, генетичните фактори и увеличеният прием на калории правят хората по-податливи на развитието на инсулинова резистентност и хиперинсулинемия, което води до увеличаване на чернодробния липиден синтез и освобождаване на свободни мастни киселини от мастната тъкан. Ако черният дроб се поддържа в това състояние, той става неспособен да метаболизира всички мастни киселини, които произвежда и които се отстраняват от циркулацията. Това състояние в крайна сметка води до второто попадение, което е чернодробна стеатоза и оксидативен стрес (4, 5, 13).

Оксидативният стрес е дисбаланс, благоприятстващ прооксидантите пред антиоксидантите (3). По време на чернодробната стеатоза хепатоцитите навлизат в хиперметаболитно състояние, което води до повишено производство на свободни радикали в клетъчните органели (13). Нарастващите количества реактивни кислородни форми (ROS) в хепатоцитите водят до липидна пероксидация, която е реакция, която осигурява непрекъснато доставяне на допълнителни свободни радикали с потенциално опустошителни ефекти (14, 15).

Един антиоксидант е витамин Е (токоферол), който реагира с липидните пероксиди, за да ги намали към мастни киселини. Те образуват относително стабилния радикален токофероксил, който се запазва достатъчно дълго, за да премине обратно към токоферол чрез реакция с витамин С на клетъчната повърхност (12). Поради тази характеристика, витамин Е се счита за използван като лечение за пациенти с NASH (13, 16).

ПРОЯВИ И ДИАГНОСТИКА

NAFLD е често срещан синдром, който варира от проста стеатоза до стеатохепатит (NASH) с последваща фиброза и цироза (5). Въпреки че при диагностицирането повечето пациенти са безсимптомни, някои пациенти, особено децата, могат да се оплакват от умора и дискомфорт. Дискомфорт в десния горен квадрант на корема, подозрение поради повишени нива на аминотрансферази и ултразвук на корема с ярко чернодробно заболяване са признаци на това заболяване. Затлъстяването, диабетът и дислипидемията също трябва да се вземат предвид по време на оценката на състояния, които могат да бъдат свързани с NAFLD и NASH (5, 17).

По време на диагностичната оценка трябва да се изключат други често срещани причини за чернодробно заболяване, но в крайна сметка чернодробната биопсия е единственият наличен метод за потвърждаване на диагнозата. Също така е важно за определяне на прогнозата на пациента (Таблица 1) (3, 4). Въпреки голямата си клинична стойност, биопсията е скъпа и води до леко увеличаване на заболеваемостта и в редки случаи води до смъртност. Този инструмент трябва да се има предвид само при пациенти, за които се подозира наличието на безалкохолна чернодробна стеатоза, които са изложени на висок риск от стеатохепатит и напреднала фиброза (затлъстяване, захарен диабет тип II, дислипидемия и метаболитен синдром) и в случаи на несигурна диагноза (3, 9).

витамин

РОЛЯ НА ВИТАМИН Е ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА НЕАЛКОХОЛЕН СТЕАТОХЕПАТИТ

Понастоящем няма ефективно лечение за NASH. Въпреки това, като се има предвид важната роля на витамин Е като антиоксидантен фактор, има няколко клинични проучвания, за да се демонстрират ползите от него в клиничната и хистопатологичната еволюция на това заболяване (Таблица 2).

Преоценка на процеса PIVENS от Hoofnagle et al. фокусиран върху отговора на серумния ALT при пациенти, получили витамин Е или плацебо, и върху връзката на този отговор с първоначалните клинични, хистологични промени и взаимодействия с промени в телесното тегло. Те открили, че промените в ALT са по-чести сред тези, които са получавали витамин Е (48%), отколкото при тези, които са получавали плацебо (16%; p

1. Abbas AK, Fausto N. Hígado, vesícula biliar y vías biliares. En: Robbins SL, Mitchell RN, Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Patología funcional y estructural. 8va Ed. Барселона: Elsevier; 2012. стр. 645-687. [Връзки]

2. Brunt E, Neuschwander-Tetri B, Burt AD. Затлъстяване на черния дроб: алкохолно и безалкохолно. En: Burt AD, Ferrell, L Portmann BC. Патология на черния дроб на MacSween. 6-то издание. Великобритания: Elservier; 2012. стр. 293-359. [Връзки]

3. Corrado RL, Torres DM, Harrison SA. Преглед на възможностите за лечение на безалкохолна мастна чернодробна болест. Med Clin N Am 2014; 98: 55-72. [Връзки]

4. Koek GH, Liedorp PR, Bast A. Ролята на оксидативния стрес при неалкохолен стеатохепатит. Clinica Chimica Acta 2011; 412: 1297-1305. [Връзки]

5. Cortez-Pinto H, Ermelinda Camilo M. Безалкохолно мастно чернодробно заболяване/неалкохолен стеатохепатит (NAFLD/NASH): диагноза и клиничен ход. Най-добри практики и изследвания Клинична гастроентерология 2004; 18 (6): 1089-104. [Връзки]

6. Мишра А, Юноси З.М. Епидемиология и естествена история на безалкохолната мастна чернодробна болест. Списание за клинична и експериментална хепатология 2012; 2 (2): 135-44. [Връзки]

7. Rolo AP, Teodoro JS, Palmeira CM. Роля на оксидативния стрес в патогенезата на неалкохолния стеатохепатит. Безплатен Radic Biol Med 2012; 52 (1): 59-69. [Връзки]

8. Machado MV, Cortez-Pinto H. Неинвазивна диагностика на безалкохолна мастна чернодробна болест. Критична оценка. Вестник по хепатология 2013; 58 (5): 1007-19. [Връзки]

9. Chalasani N, et al. Диагностиката и управлението на безалкохолни мастни чернодробни заболявания: Практически насоки от Американската асоциация за изследване на чернодробните заболявания, Американския колеж по гастроентерология и Американската гастроентерологична асоциация. Хепатология 2012; 55. [Връзки]

10. Mazzella N, Ricciardi LR, Mazzotti A, Marchesini G. Ролята на лекарствата за лечение на пациенти с NAFLD. Clin Liver Dis 2014; 18: 73-89. [Връзки]

11. Chunga MY, Yeunga SF, Parka HJ, Volekb JS, Brunoa RS. Диетичните добавки на α- и γ-токоферол отслабват индуцирания от липополизахарид оксидативен стрес и свързаните с възпалението реакции в модела на затлъстели мишки на неалкохолен стеатохепатит. Списание за хранителна биохимия 2010; 21: 1200-1206. [Връзки]

12. Ден CP, James OF. Стеатохепатит: Приказка за два ? удара ? Гастроентерология 1998; 114: 842-4. [Връзки]

13. Харпър HA, Мъри RK, Родуел VW, Бендер DA. Bioquímica ilustrada, 28 изд. Мексико: McGraw-Hill Interamericana; 2010. стр. 484-485. [Връзки]

14. Neuschwander-Tetri BA. Чернодробна липотоксичност и патогенезата на неалкохолния стеатохепатит: централната роля на метаболитите на нетриглицеридни мастни киселини. Хепатология 2010; 52 (2): 774-88. [Връзки]

15. Le T, Loomba R. Управление на безалкохолни мастни чернодробни заболявания и стеатохепатит. Списание за клинична и експериментална хепатология 2012; 2: 156-173. [Връзки]

16. Verdam FJ, Dallinga JW, Driessen, de Jonge C, Moonen E, van Berkel J, Luijk J, Bouvy ND, Buurman AW, Rensen SS, Greve JW. Безалкохолен стеатохепатит: Неинвазивна диагноза чрез анализ на издишания дъх. Вестник по хепатология 2013; 58: 543-548. [Връзки]

17. Palmentieri B, de Sio I, La Mura V, et al. Ролята на яркото чернодробно ехо при изследване с ултразвук B-mod в диагностиката на чернодробна стеатоза. Dig Liver Dis 2006; 38: 485-9. [Връзки]

18. Sanyal AJ, et al. Пиоглитазон срещу витамин Е срещу плацебо за лечение на пациенти без диабет с неалкохолен стеатохепатит: Проучване на PIVENS. Contemp Clin Trials 2009; 30 (1): 88-96. [Връзки]

19. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, McCullough A, Diehl AM, Bass NM, et al. Пиоглитазон, витамин Е или плацебо за неалкохолен стеатохепатит. N Engl J Med 2010; 362 (18): 1675-85. [Връзки]

20. Hoofnagle JH, Van Natta ML, Kleiner DE, Clark JM, Kowdley KV, Loomba R, et al. Витамин Е и промени в серумните нива на аланин аминотрансфераза при пациенти с неалкохолен стеатохепатит. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38 (2): 134-43. [Връзки]

21. Lavine JE, Schwimmer JB, Molleston JP, Scheimann AO, Murray KF, Abrams SH, et al. Лечение на безалкохолна мастна чернодробна болест при деца: Проба на TONIC. Изпитания Contemp Clin 2010; 31 (1): 62-70. [Връзки]

22. Lavine JE, Schwimmer JB, Van Natta ML, et al. Ефект на витамин е или метформин за лечение на безалкохолна мастна чернодробна болест при деца и юноши: Тонизираното рандомизирано контролирано проучване. JAMA 2011; 305 (16): 1659-68. [Връзки]

23. Yakaryilmaz F, Guliter S, Savas B, Erdem O, Ersoy R, Erden E, et al. Ефекти от лечението с витамин Е върху активираната от пероксизома пролифератор рецепторна алфа експресия и инсулиновата резистентност при пациенти с неалкохолен стеатохепатит: резултати от пилотно проучване. Intern Med J 2007; 37 (4): 229-35. [Връзки]

24. Vajro P, Mandato C, Franzese A, Ciccimarra E, Lucariello S, Savoia M, et al. Лечение с витамин Е при чернодробно заболяване, свързано с детското затлъстяване: рандомизирано проучване. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 38 (1): 48-55 [Връзки]

25. Papastergiou V, et al. Девет точкови модела за краткосрочна смъртност при алкохолен хепатит: кръстосано валидиране в доказана биопсия кохорта. Aliment Pharmacol Ther 2014; 39: 721-732. [Връзки]

26. Kugelmas M, Hill DB, Vivian B, Marsano L, McClain CJ. Цитокини и NASH: Пилотно проучване на ефектите от модификацията на начина на живот и витамин Е. Хепатология 2003; 38 (2): 413-9. [Връзки]

27. Younossi ZM, Reyes MJ, Mishra MA, Mehta R, Henry L. Систематичен преглед с мета-анализ: безалкохолен стеатохепатит - случай за персонализирано лечение въз основа на патогенни цели. Aliment Pharmacol Ther2014; 39: 3-14. [Връзки]

28. Ji HF, et al. Ефект от добавките на витамин Е върху нивата на аминотрансфераза при пациенти с NAFLD, NASH и CHC: Резултати от мета-анализ. Хранене 2014; 1-6. [Връзки]

29. Markus S, Robert JG, Pamela MR, Christophe T, Tobias K. Ефекти на витамин Е върху подтипове инсулт: мета-анализ на рандомизирани контролирани проучвания. BMJ 2010; 341. [Връзки]

30. Klein EA, Thompson IM, Tangen CM, et al. Витамин е и рискът от рак на простатата: Изпитване за превенция на рак на селен и витамин е (изберете). JAMA 2011; 306 (14): 1549-56. [Връзки]

31. Miller ER, 3-ти, Pastor-Barriuso R, Dalal D, Riemersma RA, Appel LJ, Guallar E. Мета-анализ: добавките с високи дози витамин Е могат да увеличат смъртността от всички причини. Ann Intern Med 2005; 142 (1): 37-46. [Връзки]