Метформин плюс индуцирана на гладно хипогликемия синергично намалява растежа на тумора
Оста PP2A-GSK3β-MCL-1 медиира синергичната цитотоксичност на комбинацията
Едновременното инхибиране на CIP2A и регулирането на B56δ диктуват специфичността на комбинацията
Обобщение
Туморните клетки могат да се адаптират към метаболитните предизвикателства чрез редуване между гликолиза и окислително фосфорилиране (OXPHOS). За да се насочим към тази метаболитна пластичност, комбинирахме периодично гладуване, клинично осъществим подход за намаляване на наличността на глюкоза, с инхибитора на OXPHOS метформин. При мишки, изложени на 24-часови цикли на хранене/гладуване, метформин нарушава туморния растеж само когато се прилага по време на хипогликемия, предизвикана от гладуване. Синергичните анти-неопластични ефекти на комбинацията метформин/хипогликемия се медиират от активиране на гликоген синтаза киназа 3β (GSK3β) надолу по веригата от PP2A, което води до намаляване на про-оцеляващия протеин MCL-1 и клетъчна смърт. Механично, специфично активиране на оста PP2A-GSK3β е сумата от индуцираното от метформин инхибиране на CIP2A, супресор на PP2A и от регулирането на регулаторната субединица PP2A B56δ от ниско ниво на глюкоза, което води до активен комплекс PP2A-B56δ с висок афинитет към GSK3β.
Графичен резюме
- Изтегляне: Изтегляне на изображение с висока разделителна способност (188KB)
- Изтегляне: Изтеглете изображение в пълен размер
Предишен статия в бр Следващия статия в бр
- Ефекти на хормона на растежен хормон върху индексите на висцералните мазнини, метаболизма и сърдечно-съдовата система
- Ефект на метформин върху антипсихотично-индуцирана метаболитна дисфункция Потенциалната роля на мозъка на червата
- Хранене по-малко и упражнения повече - NW Metabolic Medicine
- Може ли разхлабената кожа да се стегне с мускулен растеж Живей здравословно
- Клинично проучване на рак на гърдата плацебо, метформин, метформин - регистър на клиничните изпитвания - ICH GCP