Свързани термини:
- Мачтова клетка
- Антихистамини
- Цетиризин
- Епинастин
- Олопатадин
- Азеластин
- Стабилизатор на мачтова клетка
- Алерген
- Конюнктива
Изтеглете като PDF
За тази страница
Кетотифен
Главна информация
Кетотифен първоначално е разработен като лекарство, което инхибира освобождаването на вазоактивни вещества от мастоцитите, като орална алтернатива на хромогликата, но действията му при астма вероятно се дължат на антихистаминовия му ефект [1, 2], който се проявява в рамките на минути след приложението и трае до 12 часа. Той също така стабилизира мастоцитите, предотвратявайки освобождаването на хистамин, инхибира натрупването на еозинофили в белите дробове на животни, изложени на фактор, активиращ тромбоцитите, и обръща бета-адренорецепторната тахифилаксия [3]. Класифицира се като антиалергично лекарство и се използва като профилактично лекарство.
Някои проучвания предполагат, че кетотифенът има подобна ефикасност като кромогликата при астма [4] и също малък стероид щадящ ефект [5]. Той е по-ефективен от плацебо при лечението на атопичен дерматит [6].
Инжектирането на конюнктива, главоболието и ринитът са често срещани. Алергични реакции, парене, отделяне, болка в очите и фотофобия са се появили при по-малко от 5% от пациентите. Най-честите нежелани реакции при дългосрочни клинични проучвания са седация и наддаване на тегло [7].
При малки деца (със средна възраст 16 месеца) ефективните дози кетотифен предизвикват нежелани реакции, подобни на тези, наблюдавани при възрастни, включително сухота в устата (28%) и понякога повишен апетит [8]. При поредица от 257 по-големи деца се съобщава за повишено тегло при 17, седация при 13 и гадене при 3 [9]. Оценка на постмаркетинговото наблюдение на кетотифен в Обединеното кралство показа обаче, че процентът на нежеланите ефекти, докладвани при деца, е доста по-нисък, отколкото при възрастни, седация се наблюдава само при 6% в началото на лечението. Съответната цифра при възрастни е 14% [10].
Световно годишно проучване на нови данни за нежелани лекарствени реакции
Имунологични
Кетотифен е локален антихистамин от второ поколение, който често се използва за лечение на алергичен конюнктивит. В този случай доклад на 32-годишна пациентка с минала медицинска история на атопия, сенна хрема и по-нова 3-годишна история на алергичен конюнктивит се лекува с капки за очи кетотифен фумарат. Текущите й симптоми включват червени, воднисти конюнктиви, без участие на клепачите. При използване на тест за пластир с алергия, пациентът демонстрира алергия към кетотифен и е посъветван да не използва повече продукта с кетотифен. Това доведе до разрешаване на нейния конюнктивит. Авторите отбелязват рядкостта на офталмологичните продукти, водеща до конюнктивит без засягане на клепачите. Те също така подчертаха, че кетотифенът е рядък агент, който може да доведе до конюнктивит, тъй като се използва и за лечение на конюнктивит [13A].
Алергични и имунологични очни заболявания
Кетотифен.
Кетотифен 0,025% (Zaditor) е бензоциклохептатиофен, за който е доказано, че показва няколко антимедиаторни свойства, включително силен антагонизъм на Н 1 рецептора и инхибиране на образуването на левкотриен. Доказано е също, че 70,71 Ketotifen има изразени антихистаминови и антианафилактични свойства, които водят до умерено до значително подобрение на симптомите при повечето пациенти с астма, атопичен дерматит, сезонен или многогодишен ринит, алергичен конюнктивит, хронична или остра уртикария и хранителна алергия. Кетотифен се отличава от натриевия кромолин и недокромил, чрез обединен стабилизатор на мастоцитите с няколко антимедиаторни свойства, включително силен антагонизъм на Н1 рецептора и инхибиране на образуването на левкотриен. 72 Сега се предлага като терапия без рецепта за очна алергия.
Антихистамини
Фил Либерман,. Антъни Дж. Фрю, в Клинична имунология (трето издание), 2008
КЕТОТИФЕН
Кетотифен, подобно на азеластин, има мощно противовъзпалително действие без антихистамин. Той инхибира освобождаването на медиатор от мастоцитите и базофилите, дегранулация на еозинофили и неутрофили, хемотаксис на еозинофили, генериране на левкотриен и генериране на фактор, активиращ тромбоцитите. 25
След перорално приложение кетотифенът се абсорбира напълно, като пиковите концентрации настъпват около 3 часа. Полуживотът на абсорбция е около 1 час. Абсорбираното лекарство се разпределя широко в циркулиращите клетки и 16–18% се свързва с плазмените протеини. Около 69–70% от дозата се екскретира като метаболити. Както кетотифенът, така и неговите метаболити изглежда се екскретират до голяма степен с урината, като фекалното елиминиране се установява едва след първите 24 часа. Въз основа на горните фармакокинетични данни се предполага, че всеки кетотифен, който се абсорбира системно след офталмологично приложение, ще бъде широко метаболизиран и елиминиран чрез урината. Препоръчителната доза е една капка на всеки 8–12 часа.
Световно годишно проучване на нови данни за нежелани лекарствени реакции
Кетотифен
Кетотифен е бързодействащ неконкурентен антагонист на Н1 хистаминови рецептори от второ поколение и стабилизатор на мастоцитите, който демонстрира по-голяма пропускливост през кръвно-мозъчната бариера, отколкото по-новите средства от терапевтичния клас [43 A]. Нощният бруксизъм е често срещано разстройство на оромандибуларното движение, силно разпространено при децата, но неговият патофизиологичен механизъм не е напълно обяснен. Ятрогенен бруксизъм на съня е описан след лечение с няколко психотропни лекарства, но първият документиран случай на антихистамин-индуциран бруксизъм се е случил наскоро при 4-годишно дете. Детето изпитва нощен бруксизъм по време на лечение на бронхоспазъм и ринит с кетотифен. Извършено е презареждане с наркотици и потвърждава констатациите [44 E].
Лечение
Други агенти
Кетотифен е мощен орален Н 1-антагонист, за който е доказано, че увеличава β2 рецепторната плътност върху лимфоцитите с намалени нива и се предполага, че този агент е бил полезен превантивен агент при астма. 109 110 Ползи са съобщени, но не последователно при перорални антихистамини 111 - има малък ефект в сравнение с плацебо и потенциални странични ефекти като сънливост и сухота в устата.
Антихистамините могат да се използват за много от свързаните симптоми, които се проявяват при астматици като ринит, екзема и конюнктивит, но понастоящем нямат роля в лечението на астмата. Потискащи и отслабващи средства за кашлица не трябва да се използват при лечение на астма. Рядко са необходими антибиотици, тъй като бактериалните инфекции, с изключение на микоплазма, хламидия и коклюш, не причиняват астматични хрипове и вторичните инфекции са рядкост при децата в развитите страни.
Момче с епилепсия и алергичен ринит
Kazuie Iinuma, Hiroyuki Yokoyama, в озадачаващи случаи на епилепсия (второ издание), 2008 г.
Биотрансформация на лекарства от хепатоцити
V ЛЕКАРСТВЕН БИОТРАНСФОРМАЦИОНЕН КАПАЦИТЕТ НА ИЗОЛИРАНИ ХЕПА ТОЦИТИ
Култивираните хепатоцити и/или чернодробни филийки сега се използват широко за изследвания на лекарствения метаболизъм. След първоначалната ни работа върху метаболизма на кетотифен, 96 са проведени редица проучвания върху изолирани човешки хепатоцити, за да се определят скоростите на метаболизма на лекарствата, да се идентифицират лекарствените метаболити, образувани при хора, да се предвидят междувидови разлики и да се установят in vivo/in vitro корелации. 69 Понастоящем е добре договорено, че съществува добра качествена корелация in vivo/in vitro и че междувидовите вариации се запазват in vitro независимо дали метаболитите се образуват от фаза I или II реакции.
Трябва обаче да се помни, че експерименталните условия могат да повлияят на резултатите и следователно трябва да бъдат добре дефинирани. Изборът на концентрация (и) на лекарството, което ще се тества, е важен. Плазмените концентрации на лекарства са полезни, но те не са известни в ранните етапи от разработването на лекарството. Освен това, различните лекарства имат обширен метаболизъм на първо преминаване и/или жлъчна екскреция и следователно концентрацията на хепатоцитите може да бъде доста различна от плазмената концентрация. Препоръчително е да се вземат предвид физикохимичните свойства и цитотоксичността на лекарството и да се тестват няколко концентрации в широк диапазон; това позволява да се определи дали основните вариации в профилите на лекарствения метаболизъм се проявяват в зависимост от концентрацията на лекарството и откриването на компоненти с нисък и висок афинитет. Някои метаболитни пътища могат да липсват при твърде ниска концентрация, докато клетъчната токсичност може да се наблюдава при високи концентрации.
Степента и продължителността на способността за биотрансформация на култивирани хепатоцити зависят от условията на култивиране и произхода на клетките. Обичайните култури обикновено са подходящи. Въпреки това, освобождаването на метаболити от фаза II понякога се забавя значително (8–10 часа или повече) и незначителните метаболити могат да останат неоткриваеми до 24 или 48 часа инкубация. 97 Особено за хепатоцитите на гризачи, които са метаболитно нестабилни, са желателни експериментални условия, които благоприятстват преходното поддържане на ензими фаза I и II.
Скоростите и профилите на метаболизма се задържат грубо в първичните човешки хепатоцити в продължение на няколко дни. Дори и след 5 дни, реакциите на фаза I и II, включително сулфатирането, все още са активни, 96, 98 и това може да се наблюдава и при добавяне на лекарството ежедневно, ако не настъпи значителна индукция или инхибиране на метаболитните пътища. 97 Излагането на човешки хепатоцити на лекарства след няколко часа може да бъде полезно, тъй като тези клетки често метаболизират лекарствата в по-малка степен, отколкото техните плъхове. 99–101
Лекарствените метаболитни изследвания могат да се извършват в продължение на много повече от 5-7 дни, като се използва моделът на съвместна култура. По този начин кетотифенът, който се метаболизира до два основни метаболита при хората (редуциран кетотифен и глюкуронид), е намален само за 8 дни в чисти човешки хепатоцити, докато глюкуронирането все още е високо в съответните ко-култури. Глюкуронидите остават откриваеми 21 дни в съвместни култури. 96 Подобна по-дълга биотрансформация в съвместни култури се наблюдава за пиндолол и флуперлапин. 98 Както е показано за флуперлапин в таблица 17.5, относителният дял на метаболитите, включително сулфатните конюгати, остава повече или по-малко непроменен в продължение на най-малко 8 дни в съвместната култура. Скоростите на метаболизма се поддържат и на по-високи нива в съвместно култивираните хепатоцити. Разликата е много по-изразена, когато биотрансформацията е ниска; може да достигне двойно или повече, както е показано за теофилин и кофеин в съкултивирани човешки хепатоцити. 87
Таблица 17.5. Метаболизъм на флуперлапин в нормални човешки хепатоцити, поддържан или в чиста култура, или в съвместна култура: процент на основното лекарство и неговите метаболити. 98
| Родителско лекарство | 12.1 | 3.7 | 6.8 | 12.4 |
| Метаболит | ||||
| 8 (N-оксид) | 28.1 | 33.4 | 30.1 | 33.6 |
| 10 (сулфат) | 5.4 | 3.1 | 1.7 | 1.5 |
| 16 (сулфат) | 13.4 | 8.6 | 13.2 | 6.0 |
| 21 (глюкуронид) | 5.1 | 7.7 | 9.2 | 9.0 |
| 22 (N-деметилиран) | 13.7 | 10.7 | 6.4 | 12.4 |
| 23 (сулфат) | 4.3 | 5.7 | 4.8 | 3.6 |
| 25 (сулфат) | 3.6 | 2.3 | 2.1 | 1.9 |
| Неизвестно | 14.3 | 28.8 | 25.7 | 19.6 |
Културите бяха инкубирани с [14С] флупедапин в продължение на 24 часа. Количественото определяне на метаболитите и основното лекарство се основава на интегрираната площ на радиоактивни пикове, получени след анализ с HPLC.
Редица проучвания показват, че повечето от метаболитите (ако не всички), произведени in vivo, обикновено се възстановяват in vitro, което показва, че първичните хепатоцити представляват добър модел за прогнозиране на метаболитните пътища на новите лекарства. Запазва се дори стереоселективният метаболизъм. 102 От друга страна, количествените разлики са често срещани. Не може да се пренебрегне, че в тази in vitro система лекарствата влизат в пряк контакт с хепатоцитите, че метаболитите се натрупват в средата поради липсата на клирънс и че някои лекарства се метаболизират в значителна степен в не-чернодробните тъкани, особено в бъбреците.
Очевидно данните, обобщени по-горе, показват, че първичният хепатоцитен модел има някои ограничения и че резултатите трябва да бъдат оценени правилно. Независимо от това, сега е установено, че могат да се получат различни видове информация за метаболизма на лекарството чрез използване на първични хепатоцитни култури: кинетични параметри, междувидов профил на метаболизма, прогнозиране на инхибиране или индукция на метаболитни пътища на лекарството, прогнозиране на лекарствени взаимодействия и механизми на лекарствена токсичност.
Чрез тестване на диапазон от концентрации in vitro могат да бъдат оценени кинетични параметри като константата на Michaelis – Menten (Km) и максималната скорост на реакцията (Vmax) на лекарството. Двуфазна кинетика се наблюдава, когато различни CYPs участват в метаболизма.
Анализът на междувидовите метаболитни профили на лекарствата е от основно значение в ранните етапи на процеса на разработване. Редица проучвания показват, че видовите разлики, открити in vitro, са качествено подобни на тези, открити in vivo с голямо разнообразие от съединения, като кетотифен, 99 амфетамин, 103 диазепам, 104 антрациклини, 105 мин-априн 106 и тосуфлоксацин 107 (Таблица 17.6). Въпреки това могат да съществуват големи количествени разлики между стойностите in vitro и in vivo. 108
Таблица 17.6. Метаболизъм на тосуфлоксацин в култивирани хепатоцити от плъхове, кучета, маймуни и хора. 107
| Плъх | 71 | 3 | 26 | ND | ND |
| Куче | 90 | 10 | ND | ND | ND |
| Маймуна | 63 | ND | 37 | ND | ND |
| Човек | 100 | ND | ND | ND | ND |
Клетките се инкубират с тосуфлоксацин при 10 μg ml -1 за 24 часа. Стойностите са средства за дублиране, изразени като проценти от общото количество възстановени лекарства и метаболити. Процентите на възстановяване от началната доза са 70–81%, независимо от вида. Променливостта в рамките на анализа не надвишава 10%. ND, не се открива.
Първичните хепатоцитни култури представляват уникален in vitro модел за изследване на лекарствената индукция, тъй като обикновено са необходими поне 2-3 дни експозиция. Като примери е показано, че омепразол 79 и дихидралазин 80 индуцират CYP1A2 в човешки хепатоцити на нива, близки до тези, получени при лечение с 3’-MC. Инхибитори на лекарства също могат да бъдат идентифицирани; резултатите обикновено са подобни на тези, получени чрез използване на микрозоми. 18.
Таблица 17.7. Циклоспорин А лекарствени взаимодействия в първични човешки хепатоцитни култури. 83
| Триацетилолеандомицин * | Рифампицин | Изониазид |
| Еритромицин * | Фенобарбитал | Валпроева киселина |
| Кетоконазол | Фенитоин | Омепразол |
| Нифедипин * | Дексаметазон | Аспирин |
| Никардипин | Фенилбутазон | Дебризохин |
| Кортизол * | Сулфинпиразон | Пефлоксацин |
| Прогестерон * | Парацетамол | |
| Фуроземид |
Неврофиброматоза
ВИНСЕНТ М. РИКАРДИ, в „Неврокутанни болести“, 1987 г.
Медицинско лечение
Сега има само един официален протокол за медицинско лечение на NF. Този проект в програмата за неврофиброматоза в Медицинския колеж Baylor използва лекарството кетотифен (Zaditen, Sandoz Pharmaceuticals), за да тества хипотезата, че мастоцитите допринасят както за сърбежа, характерен за NF (особено по време на растежа на неврофибромите), така и за действителния растеж на неврофибромите. Протоколът за двойно сляпо кръстосване, използващ намаляване или прекратяване на сърбеж, свързан с NF, е завършен и анализите на данни са в ход, но не са налични по друг начин. Отвореният протокол, който използва намаляване или спиране на растежа на неврофиброма като крайна точка, ще продължи още приблизително една година.
Употребата на лекарства, които са рутинни за пациенти, които не са с НФ, рядко е противопоказана от самата мутация на НФ, въпреки че, разбира се, всеки пациент винаги трябва да се разглежда индивидуално. Понастоящем наличието на NF – I не е автоматично противопоказание за употребата на противозачатъчни хапчета. Няма специални съображения за антиконвулсантите. Изследванията на наркотици, особено тези, които изследват влиянието на половите стероиди върху хода на НФ или разследват подобрена химиотерапия за злокачествени заболявания на НФ, особено неврофибросаркоми, със сигурност са в ред, но очевидно нито едно не продължава.
Еозинофилен гастроентерит
Д-р Сет А. Грос, д-р Сами Р. Ахем, FACP, FACG, AGAF, в GI/Liver Secrets (четвърто издание), 2010
Нонглюкокортикоидни имуномодулаторни терапии и бъдещи терапии
Монтелукаст: левкотриен-1 рецепторен антагонист е използван със смесени резултати в малки проучвания
Suplatast tosilate: инхибитор на левкотриен не се предлага в САЩ
Кромогликат натрий и кетотифен: Тези стабилизатори на мастоцитите са били използвани в определени случаи с известен успех, изискват се по-големи проучвания.
Анти-интерлевкин-5 (меполизумаб): Малък брой пациенти са лекувани с моноклонално антитяло срещу IL-5 с обнадеждаващи резултати за синдром на хипереозинофилия и еозинофилен езофагит.
Анти-IgE терапия (омализумаб): Това е хуманизирано анти-IgE моноклонално антитяло, за което е установено, че е ефективно при лечението на алергична астма и ринит. Доказано е, че намалява абсолютния брой еозинофили и нивата на IgE и подобрява симптомите в малко проучване на девет пациенти.