Розана Поушер

Катедра по педиатрия, Академичен медицински център (H7-270), Университет в Амстердам, Meibergdreef 9, 1105 AZ Амстердам, Холандия

диета

Monique E. Dijsselhof

Катедра по диететика, Академичен медицински център, Университет в Амстердам, Амстердам, Холандия

Нико Г. Абелинг

Лабораторни генетични метаболитни заболявания, Академичен медицински център, Университет в Амстердам, Амстердам, Холандия

Маргреет Ван Рейн

Катедра по педиатрия, Университетски медицински център Гронинген, Гронинген, Холандия

Francjan J. Van Spronsen

Катедра по педиатрия, Университетски медицински център Гронинген, Гронинген, Холандия

Анет М. Бош

Катедра по педиатрия, Академичен медицински център (H7-270), Университет в Амстердам, Meibergdreef 9, 1105 AZ Амстердам, Холандия

Резюме

Дефицитът на аргининосукцинатна лиаза (ASL) (MIM 608310, McKusick 207900) е рядко заболяване на урейния цикъл, което води до дефицит на аргинин и хиперамонемия. Епилепсията е често усложнение на това разстройство. Кетогенната диета (KD) може да бъде много ефективна терапия за рефрактерна епилепсия и е широко използвана при деца. Досега не се съобщава за опит с KD при пациенти с дефекти на урейния цикъл.

Представяме два случая на пациенти с дефицит на ASL и рефрактерна епилепсия, лекувани с KD. И при двамата пациенти KD е започнато по време на прием в болница и процентът на мазнини в диетата е увеличен до над 90% в пет равни стъпки. При пациент 1, по време на KD приемът на протеин е продължен както преди, а при пациент 2 естественият протеин е увеличен с 0,2 g/kg/ден, докато протеинът от аминокиселинната добавка (UCD-2 ®, Milupa) е намалява с 0,3 g/kg/ден. По време и след въвеждането на KD, всички биохимични параметри, отразяващи функцията на цикъла на урея и нивата на амоняк, бяха стабилни и при двамата пациенти и не бяха открити признаци на разстройство. На KD, пациент 1 демонстрира намаляване на честотата на пристъпите> 50% и повишаване на благосъстоянието. При пациент 2 не са отбелязани ефекти на KD върху честотата на пристъпите и след 6 месеца KD е преустановено.

В заключение, KD не причинява метаболитни нарушения, понася се добре и може да бъде ефективен при пациенти с дефицит на ASL, които се лекуват с протеиново ограничение.

Въведение

Представяме двама пациенти с дефект на урейния цикъл и рефрактерна епилепсия. Обичайното лечение се състои в добавяне на 1 -аргинин, липсващия ензимен продукт; ограничаване на приема на естествен протеин за намаляване на натоварването с азот, често с част, заменена със специални смеси от незаменими аминокиселини, за да се избегне ограничаването на протеиновия синтез; при необходимост лекарства за стимулиране на алтернативни пътища на екскреция на азот. Лечението на епилепсия при тези пациенти е затруднено от относителното противопоказание на валпроат, тъй като това може да повиши нивото на амоняк и да доведе до увреждане на черния дроб. Поради факта, че епилепсията беше трудна за лечение, и при двамата пациенти беше започната кетогенна диета (KD).

Пациент 1

Вече 5-годишно момче, представено с хиперамонемия през първите 48 часа от живота. Максималното ниво на амоняк е 1,085 μmol/l. Лечението, състоящо се от перитонеална диализа и приложение на натриев бензоат и аргинин, започна незабавно и нивата на амоняк се нормализират в рамките на 24 часа. Аргининосукциновата киселина (ASA) в урината и плазмата и цитрулинът и глутаминът в плазмата бяха силно повишени и мутационният анализ показа хетерозиготност за c.857 AG (Q286R) и c.447-1 G> Мутация в гена на аргининосукцинат лиаза (ASL, EC 4.3.2.1), потвърждаваща диагнозата дефицит на аргининосукцинат лиаза (дефицит на ASL, MIM 608310, McKusick 207900).

След сериозната клинична картина през първата седмица от живота и по време на лечението с диета с ограничено съдържание на протеини, натриев фенилбутират и аргинин, не настъпват допълнителни епизоди на метаболитна декомпенсация и пациентът демонстрира нормално психомоторно развитие, докато не развие тежка и рефрактерна епилепсия на възраст 18 месеца. През следващите години неговата епилепсия не реагира на леветирацетам, карбамазепин, клобазам или етосуксимид. Тежките припадъци налагат използването на диазепам средно два пъти седмично. Развитието му беше напълно арестувано след началото на епилепсията. Електроенцефалограмата (ЕЕГ) показва почти непрекъснато присъствие на високо напрежение, специфични епилептиформни разряди. Церебрален ЯМР на възраст 2 години и 8 месеца демонстрира двустранна загуба на тъкан в ядрото на каудатуса и атрофия на челната кора.

Пациент 2

Този пациент от мъжки пол се е появил на третия ден от живота с хиперамонемия, водеща до гърчове и кома. Най-високото ниво на амоняк е 847 μmol/l, което бързо се нормализира след лечение с натриев бензоат, натриев фенилацетат, аргинин и карнитин. Диагнозата на дефицит на аргининосукцинатна лиаза е поставена въз основа на аминокиселинния профил, със силно повишен глутамин и много ниски нива на аргинин и ясно повишена аргининосукцинова киселина в урината. При този пациент етапите са били нормални на 12-месечна възраст, независимо от някои хипертонии. На възраст от 2,5 години той развива тежка рефрактерна епилепсия и през следващите години демонстрира слабо развитие. Той е развил епилептичен статус, изискващ високи дози мидазолам и изкуствена вентилация на възраст от 7 години. Церебралната ЯМР на възраст 6 месеца и 2 години не показва аномалии, а ЯМР на възраст 7 години и 8 месеца, непосредствено преди началото на кетогенната диета, показва загуба на тъкан в ядрото на каудатуса и незначителни аномалии на миелинизация.

Въвеждане на кетогенната диета

Пациент 1 беше на четири години, теглото му беше 17.5 kg и той беше хранен с гастростомия в началото на KD. Той е приемал дневно 1,0 g на kg естествен протеин и 0,4 g на kg протеин от незаменима аминокиселинна добавка (UCD-2 ® Milupa), за да отговори на общите му нужди от незаменими аминокиселини. Енергийният прием е бил адекватен за възрастта му (1350 калории на ден, разделени на пет порции хранене с тръба) и приемът на мазнини с храната е бил нормален с 40% от общото количество енергия. Той е лекуван с натриев бензоат 1200 mg четири пъти на ден (274 mg/kg/ден) и 1 -аргинин 1500 mg четири пъти на ден (324 mg/kg/ден). Пациентът е приет в болницата за въвеждане на KD. При KD на този пациент приемът на протеин е продължен както преди. С използването на Ketocal ® (Nutricia) и мастна емулсия (Calogen ® Nutricia), количеството мазнини в диетата се повишава до общо 90% в пет равни стъпки.

По време на въвеждането на KD, общото количество калории на ден се повишава с 200 калории на ден поради загуба на тегло по време на въвеждането на KD (и за да се избегне катаболизмът c.q. разграждане на протеини като последица). С общо 90% мазнини в диетата, пациентът достигна състояние на кетоза. Това ентерално хранене се понася добре, с изключение на диария през първите дни, за която към храненето е добавена добавка с фибри.

Пациент 2 е на 7 години с тегло 25,6 kg в началото на KD. Той имаше дневен прием от 0,8 g на kg естествен протеин и 0,5 g на kg протеин от незаменима аминокиселинна добавка (UCD-2 ®, Milupa) (UCD2 ®), за да отговори на общите му нужди от незаменими аминокиселини. Енергийният прием е адекватен за възрастта му (1875 kcal на ден, разпределени през шест хранения в комбинация от хранене в сонда на гастростомия и нормално хранене), а приемът на мазнини в храната е нормален с 34% от общото количество енергия. Той е лекуван с Аргинин НС1 3900 mg четири пъти на ден (600 mg/kg/ден).

В KD на този пациент приемът на протеин е 1 g естествен протеин и 0,2 g на kg от основна аминокиселинна добавка (UCD-2 ®, Milupa). С използването на Ketocal ®, количеството мазнини в диетата беше повишено до общо 92% в пет равни стъпки. Диетата е започнала като пълно хранене в сонда в период на епилептична декомпенсация, след което след клинично подобрение, частично променена на кетогенни нормални орални ястия, еквивалентни на мазнини, протеини и енергия.

С общо 92% мазнини в диетата, пациентът достигна само умерена кетоза (1-2 + в урината). LCT мазнините бяха частично заменени с MCT мазнини (3 ml Liquigen ®, равно на 1,5 MCT мазнини на kg телесно тегло), което доведе до малко по-висока скорост на кетоза (1-3 + в урината). Това хранене се понася добре и след 3 месеца се намалява енергията с 10% поради увеличаване на теглото над обичайния темп на растеж. Лекарствата бяха внимателно проверени за съдържание на въглехидрати.

Безопасност и ефект

По време и след въвеждането на KD и при двамата пациенти всички биохимични параметри, отразяващи функцията на цикъла на уреята и нивата на амоняк, бяха стабилни и не бяха открити признаци на разстройство. Нивата на есенциални аминокиселини са в рамките на нормалното, с леко намаляване на аланина и увеличаване на аминокиселини с разклонена верига, което може да е резултат от повишената глюконеогенеза по време на KD (Таблица 1). честота на храненията. Концентрациите на кръвната глюкоза остават в рамките на целевия диапазон (> 4 mmol/L). Измерванията на бикарбонат при пациент 1 и CO2 при пациент 2 не показват метаболитна ацидоза по време на кетоза.

маса 1

Плазмените аминокиселини преди започване на KD и след достигане на кетоза

Глутамин
реф. 373–709
μmol/l Аргинин
реф. 38–98
μmol/lАланин
реф. 158–314
μmol/l Валин
реф. 133–73
μmol/l Левцин
реф. 64–164
μmol/lИзолевцин
реф. 3 1–83
μmol/l
Път 1
6 месеца преди започване на KD		н
средно (диапазон)		N = 7
541
(466–635)		N = 7
79
(30–119)		N = 7
344
(229–485)		N = 7
141
(112–181)		N = 6
64
(48–88)		N = 7
33
(15–52)
Път 1
6 месеца след достигане на кетоза		н
средно (диапазон)		N = 8
565
(432–718)		N = 8
58
(22–201)		N = 8
152
(75–225)		N = 8
227
(126–288)		N = 8
113
(41–173)		N = 8
74
(27–113)
Път 2
6 месеца преди започване на KD		н
средно (диапазон)		N = 3
516
502–538		N = 2
80
72–87		N = 2
341
306–376		N = 2
227
203–250		naN = 2
65
(48–82)
Път 2
6 месеца след достигане на кетоза		н
средно (диапазон)		N = 3
460
326–517		N = 3
60
29–106		N = 3
132
103–156		N = 3
224
186–264		N = 1
109		N = 3
70
61–85

Преди започване на KD, пациент 1 демонстрира средно 0,5-3 пристъпа на ден и диазепам се прилага средно два пъти седмично. Намаляване на честотата на пристъпите е отбелязано след първата седмица от въвеждането на KD. През 3-месечния период след въвеждането на KD пациентът демонстрира 50% намаляване на честотата на пристъпите. Прилагането на диазепам при тежки припадъци все още е необходимо два пъти седмично. Въпреки това, с намаляването на честотата на пристъпите има забележително подобрение в неговото благосъстояние. Той е по-буден и сега общува по-активно с родителите си.

При пациент 2 не са отбелязани ефекти върху честотата на пристъпите по време на прилагането на KD и след 6 месеца KD е преустановен и ентералното хранене постепенно се превръща в първоначалното му хранене в пет равни стъпки.

Дискусия

Дефицитът на ASL е рядко автозомно-рецесивно разстройство на урейния цикъл, причинено от дефицита на ензима аргининосукцинат лиаза, което води до дефицит на аргинин (и фумарат/малат в цитозола) и до хиперамонемия. Пациентите с дефицит на ASL могат да се представят или с тежка неонатална форма, или с късна форма (Erez et al. 2011. Епилепсията е често усложнение на дефицита на ASL, както при пациенти с клинична картина, така и при тези, открити при скрининг на новородено (Ficicioglu et 2009; Grioni et al. 2011).

KD може да бъде много ефективна терапия за рефрактерна епилепсия (Bough 2008; Kossoff et al. 2009) и е широко използвана при деца. За първи път е формулиран от Уайлдър (1921), но често използван от 90-те години на миналия век. Още от времето на Хипократ е известно, че гладуването е ефективно лечение на гърчове, а KD е проектиран да имитира състоянието на гладно. Въпреки интензивните изследвания през последните години, механизмът, чрез който диетата предпазва от гърчове, остава неизвестен. Последните хипотези твърдят, че докато епилептичните огнища са хипометаболитни области, метаболитното разстройство води до синаптична нестабилност и развитие на гърчове. Инициирането на KD води до регулиране на няколко пътища, включително гени за енергиен метаболизъм, митохондриална биогенеза и увеличаване на енергийните резерви, което води до по-устойчива мозъчна тъкан на метаболитен стрес и увеличаване на прага на пристъпите (Bough 2008).

Доколкото ни е известно, не могат да бъдат намерени съобщения за използването на KD при дефекти на урейния цикъл. Освен това въпрос, публикуван в Metab-L, пощенски списък за вродени грешки в метаболизма (http://www.daneel.franken.de/metab-l), доведе до негативни съвети, но не се съобщава за опит. Досега ефектите на KD са описани само при други метаболитни нарушения, водещи до рефрактерна епилепсия (Klepper 2008). Поради много лошото качество на живот, дължащо се на рефрактерната епилепсия, беше започнато проучване с KD и при двамата пациенти. Пациентите с дефекти на урейния цикъл са склонни към декомпенсация, когато гладуват, поради катаболизма на протеините, надвишаващ неговия синтез. Докато KD предизвиква състояние на кетоза, това се дължи на прилагането на диета с високо съдържание на мазнини, а не на катаболизъм. При нашите пациенти не са открити признаци на метаболитна декомпенсация.

Като цяло се наблюдават многобройни неблагоприятни ефекти при KD, включително загуба на тегло, гастроезофагеален рефлукс, запек и диария (Coppola et al. 2009). Диария се наблюдава при приблизително 13% от пациентите, получаващи KD (Neal et al. 2008). Страничните ефекти при пациент 1 наистина са диария и гастроезофагеален рефлукс, за които той е лекуван с омепразол. Освен това той страда от калциурия, налагаща перорален калиев цитрат. Положителните ефекти на KD върху неговото благосъстояние обаче надвишават неблагоприятните ефекти.

Заключение

Ние заключаваме, че KD не причинява метаболитна декомпенсация, понася се добре и може да бъде ефективен при пациенти, които страдат от дефицит на ASL и които се лекуват с протеиново ограничение. KD може да бъде приемлив вариант за пациенти с рефрактерна епилепсия поради други вродени грешки в метаболизма.