Гордън И. Смит, Бетина Митендорфер и Самуел Клайн

Център за човешко хранене, Медицински факултет на Вашингтонския университет, Сейнт Луис, Мисури, САЩ.

метаболитно

Адресна кореспонденция до: Самюел Клайн, Център за човешко хранене, Медицинско училище във Вашингтонския университет, 660 South Euclid Avenue, Campus Box 8031, Сейнт Луис, Мисури 63110, САЩ. Телефон: 314.362.8708; Имейл: [email protected].

Център за човешко хранене, Медицински факултет на Вашингтонския университет, Сейнт Луис, Мисури, САЩ.

Адресна кореспонденция до: Самюел Клайн, Център за човешко хранене, Медицинско училище във Вашингтонския университет, 660 South Euclid Avenue, Campus Box 8031, Сейнт Луис, Мисури 63110, САЩ. Телефон: 314.362.8708; Имейл: [email protected].

Намерете статии от Mittendorfer, B. в: JCI | PubMed | Google Scholar

Център за човешко хранене, Медицински факултет на Вашингтонския университет, Сейнт Луис, Мисури, САЩ.

Адресна кореспонденция до: Самюел Клайн, Център за човешко хранене, Медицинско училище във Вашингтонския университет, 660 South Euclid Avenue, Campus Box 8031, Сейнт Луис, Мисури 63110, САЩ. Телефон: 314.362.8708; Имейл: [email protected].

Публикувано на 16 септември 2019 г. - Повече информация

Затлъстяването често се свързва със съзвездие на метаболитни аномалии, включително инсулинова резистентност, преддиабет, атерогенна дислипидемия (високи плазмени триглицериди [TG] и ниски концентрации на HDL-холестерол [HDL-C]), безалкохолно мастно чернодробно заболяване и метаболитен синдром, който са важни рискови фактори за диабет тип 2 (T2D) и сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) (1, 2). Не всички хора със затлъстяване обаче имат метаболитни усложнения, което повдига въпроса дали тези, които са метаболитно здрави, представляват уникална подгрупа от хора със затлъстяване или просто са група, която е в преход към развитие на метаболитно нездравословно затлъстяване (MUO) по-късно. В тази статия ние изследваме предпоставката, че много малко хора със затлъстяване са наистина метаболитно здрави и оценяваме предполагаемите модифицируеми фактори (диета, физическа активност и сън) и факторите на мастната тъкан, участващи в определянето на метаболитните ефекти на прекомерното затлъстяване. За тази цел ще предоставим основи за преглед на дефиницията, разпространението, стабилността и клиничните резултати от метаболитно здравословно затлъстяване (MHO), последвано от дискусия на потенциалните фактори, които биха могли да обяснят разликите в метаболитното здраве при хора с MHO и MUO.

Примери за вариабилност на критериите, използвани за идентифициране на метаболитно здравословно затлъстяване

Ние предлагаме набор от стабилни критерии за идентифициране на хора с MHO (Таблица 2), базирани на (а) отсъствие на кардиометаболитни заболявания, (б) здрав кардиометаболитен кръвен профил, (в) нормално кръвно налягане, (г) нормален интрахепатален TG (д) нормална инсулинова чувствителност. Разделихме тези критерии на тези, които могат лесно да бъдат получени в типична амбулаторна клинична обстановка (основни критерии) и тези, които изискват по-сложни тестове, налични в изследователска обстановка (разширени критерии). Ние предлагаме по-ниска плазмена концентрация на TG „точка на прекъсване“ от тази, използвана за диагностициране на метаболитния синдром (т.е. 29). Ние също така предлагаме включване на оценка на инсулиновата чувствителност, определена като скорост на вливане на глюкоза, необходима за поддържане на евгликемия по време на HECP, тъй като много хора със затлъстяване, които са резистентни на инсулин, могат да имат нормална плазмена концентрация на гладно и нормален орален толеранс към глюкоза до компенсаторно повишаване на плазмения инсулин (30). Избрахме гранична стойност на скоростта на инфузия на глюкоза, която беше използвана преди това за определяне на MHO (20) и е подобна на средната стойност, отчетена при хора с ИТМ 25 kg/m 2, които са метаболитно здрави (31).

Предложени критерии за определяне на метаболитно здравословно затлъстяване

Оценено разпространение на метаболитно здравословно и метаболитно нездравословно затлъстяване сред хора със затлъстяване в Северна Америка и Европа въз основа на броя на критериите за метаболитен синдром и оценка на инсулиновата чувствителност (използвайки оценката на модела на хомеостазата за инсулинова резистентност [HOMA-IR]). Данните са получени от 33 проучвания, включващи общо 123 548 души със затлъстяване, както е описано в допълнителния материал (наличен онлайн с тази статия; https://doi.org/10.1172/JCI129186DS1).

Нормалният спад в метаболитното здраве, свързан с увеличаване на възрастта, метаболитната обида при продължително излишно затлъстяване и тенденцията към напълняване през средната възраст вероятно влияят върху стабилността на MHO. Данните от надлъжните проучвания показват, че приблизително 30% до 50% от хората с MHO се превръщат в MUO след 4 до 20 години проследяване (25, 28, 42, 45 - 48). Основните фактори, свързани с превръщането на MHO в MUO, са спад в инсулиновата чувствителност и увеличаване на кръвната глюкоза на гладно (49). Рискът от преминаване от MHO към MUO е по-голям при тези с висок ИТМ, по-възрастна възраст, доказателства за по-тежка метаболитна дисфункция (т.е. брой на анормални метаболитни критерии и стойности, които са по-близо до горната граница на нормата и наличие на чернодробна стеатоза) (28, 50 - 52), лош индекс на начина на живот (състав от диетичен състав, физическа активност през свободното време и пушене на цигари) (53) и наддаване на тегло през периода на наблюдение (54, 55).

Като цяло рисковете от T2D, CVD и смъртността от всички причини са по-големи при хората с MUO, отколкото при тези с MHO и по-големи при тези с MHO, отколкото при тези, които са метаболитно здрави и слаби (MHL) (14, 28, 56 - 60). Освен това рисковете от тези неблагоприятни последици са пряко свързани с броя и тежестта на метаболитните аномалии (57, 61 - 66).

Диабет тип 2

Данните от повечето проучвания показват, че рискът от развитие на T2D е 5- до 20 пъти по-голям при хора с MUO, отколкото при тези, които са MHL (56). Рискът от развитие на T2D е много по-нисък при тези с MHO, отколкото MUO, но все пак е около 4 пъти по-голям, отколкото при тези, които са MHL (56) и е пряко свързан с броя на метаболитните аномалии на изходно ниво (61 - 63) . В проучвания с 6-годишно проследяване рискът от развитие на T2D спрямо индивиди с MHL все още е бил повишен при хора с MHO без никакви метаболитни компоненти на синдрома на изходно ниво (61), но не е бил повишен, когато метаболитният статус остава стабилен през цялото проучване (67).

Рискът от ССЗ (ангина с ново начало, фатален и нефатален инфаркт на миокарда, внезапна сърдечна смърт, фатална и нефатална сърдечна недостатъчност и периферни съдови заболявания) е по-нисък при хората с MHO, отколкото при тези с MUO, но все още е по-висок при хората с MHO, отколкото при тези, които са MHL (57 - 59). Мета-анализ, който обединява данните от 18 проучвания, последвани в продължение на медиана от 10 години, установява, че рискът от ССЗ е с около 50% по-голям при хора с MHO на изходно ниво, отколкото при хора, които са с MHL (14). Рискът от развитие на ССЗ е пряко свързан с броя на метаболитните аномалии на изходно ниво (57) и дали MHO фенотипът остава стабилен или се превръща в MUO (28). Например в едно проучване рискът от събития на ССЗ при участници, които поддържат стабилен MHO фенотип за медиана от 12 години, не се различава от този при участници, които са били MHL (28).

Рискът от смъртност от всички причини е по-малък при хората с MHO, отколкото при хората с MUO (60). Рискът от смъртност от всички причини при хора с MHO спрямо тези, които са MHL зависи от броя и тежестта на метаболитните аномалии и стабилността на метаболитното здраве (64 - 66). Комбинираните данни от пет големи кохортни проучвания, които проследяват участниците средно 13 години, установяват, че хората с MHO и без метаболитни компоненти на синдрома (с изключение на обиколката на талията) нямат повишен риск от смъртност от всички причини в сравнение с групата MHL; обаче рискът от смъртност от всички причини е по-голям при участниците с MHO спрямо MHL, когато участниците с един ненормален метаболитен рисков фактор (с изключение на обиколката на талията) са включени в групата на MHO (66).

Путативни характеристики на хора с метаболитно нездравословно затлъстяване, които се различават от тези на хора с метаболитно здравословно затлъстяване. Доказателствата в подкрепа на разликата в много от тези характеристики между хората с MUO и MHO обаче не са окончателни поради неадекватни данни или противоречиви резултати от различни проучвания.

Физическа активност и кардиореспираторна фитнес. Повишената физическа активност подобрява инсулиновата чувствителност и аномалиите на метаболитния синдром (83). Количеството и интензивността на физическата активност в популациите MHO и MUO са изследвани чрез двойно обозначения воден метод, акселерометрия и въпросници за активност. Не са открити разлики в общия дневен разход на енергия или изразходваната енергия по време на физическа активност, измерена по метода на двойно обозначения вода, между хората с MHO и MUO (20, 84). За разлика от това, проучвания, които измерват физическата активност с помощта на акселерометри или въпросници, показват, че хората с MHO прекарват повече време в умерени до енергични физически дейности и по-малко време в заседнали дейности, отколкото хората с MUO (35, 85 - 87). Резултатите от мета-анализ, който обединява данните от 15 проучвания, установяват, че кардиореспираторната годност, оценена като максимална консумация на кислород по време на тренировка, е по-голяма при хората с MHO, отколкото при тези с MUO (87), но средната разлика между групите е много малка (1-2 мл/кг/мин).

Спете. Недостатъчната продължителност на съня и лошото качество на съня имат неблагоприятни ефекти върху метаболитната функция (88) и са свързани със затлъстяването (89, 90). Резултатите от почти всички проучвания, които са оценили продължителността и качеството на съня при хора с MHO и MUO, не са адекватни за надеждна оценка на потенциалните разлики между хората с MHO и MUO, тъй като данните са получени от въпросници, а не от преки оценки на продължителността и качеството на съня . Като цяло продължителността на съня и делът на късите траверси (72, 85, 91 - 93).

Биология на мастната тъкан

Разширяването на мастната тъкан и масата на TG с увеличаване на теглото (а) не е равномерно разпределено между различните депа на мастната тъкан и черния дроб; (б) се дължи на увеличаване на размера на адипоцитите или броя на адипоцитите, или и на двете; (в) изисква адекватно кръвоснабдяване за поддържане на оксигенацията на тъканите; (d) насърчава ремоделирането на извънклетъчната матрица (ECM), за да осигури скелето, необходимо за поддържане на разширената адипоцитна маса; д) причинява увеличаване на имунните клетки, пребиваващи в мастната тъкан, както на мастната тъкан, така и на системните маркери на възпалението; е) влияе върху липолитичната активност на адипоцитите и скоростта на освобождаване на мастните киселини в циркулацията; и (g) променя производството на адипонектин, основният секреторен протеин на адипоцитите, участващ в регулирането на инсулиновата чувствителност.

Състав на тялото. Процентът телесни мазнини не е различен при хората с MHO и MUO, когато групите са съпоставени по ИТМ и пол (19 - 21, 23, 94). Съществуват обаче значителни разлики в разпределението на мастната тъкан и съдържанието на интрахепатален TG между кохортите на MHO и MUO. Хората с MHO имат по-малко интраабдоминална мастна тъкан (IAAT), отколкото хората с MUO (21, 23, 76, 95 - 97), но въпреки това имат два до три пъти повече IAAT от хората, които са MHL (19, 22). Въпреки че жените с MHO имат тенденция да имат по-голямо количество мастна маса в долната част на тялото (подкожно бедро или крака), отколкото жените с MUO (20, 48, 95, 96), мастната маса в долната част на тялото не се различава при мъжете с MHO и MUO (48, 96). Съдържанието на интрахепатален TG е по-голямо при хора с MUO, отколкото при тези с MHO (98), а тези със стеатоза имат по-голяма мултиорганна инсулинова резистентност (99) и по-високи плазмени концентрации на TG (100), отколкото тези с нормално интрахепатално съдържание на TG, дори когато са съпоставени с ИТМ, процент телесни мазнини и IAAT обем (101). Взети заедно, тези данни показват, че излишното затлъстяване само по себе си не е отговорно за разликите в метаболитното здраве между хората с MHO и MUO, но разликите в разпределението на мастната тъкан разграничават MHO и MUO фенотипите.

ECM ремоделиране и интерстициална фиброза. ECM на мастната тъкан се състои от структурни протеини (предимно колагени I, III, IV, V и VI) и адхезионни протеини (фибронектин, еластин, ламинин и протеогликани). В сравнение с хората, които са слаби, хората със затлъстяване имат повишена експресия на гени за колаген I, IV, V и VI и хистологични доказателства за повишена фиброза, особено перицелуларна фиброза в мастната мастна тъкан и SAAT (131 - 135). В допълнение, наскоро открихме, че експресията на мастна тъкан на растежен фактор на съединителната тъкан (CTGF), матрицелуларен протеин, който регулира фиброзата на тъканите, е положително корелирана с телесната мастна маса и обратно корелирана с индексите на инсулин на цялото тяло, черния дроб и скелетните мускули чувствителност (136). Експресията на мастна тъкан на колагеновите гени и съдържанието на колаген също е обратно корелирана с чувствителността към инсулин при хора със затлъстяване и намалява със загуба на тегло (129, 137 - 139). Тези данни подкрепят схващането, че фиброзата на мастната тъкан е свързана с MUO, както е показано в модели на гризачи (140).

Във връзка с промените в имунните клетки на мастната тъкан, експресията на мастна тъкан на гени, свързани с възпаление, също е по-голяма при хората с MUO, отколкото при тези с MHO (21, 129, 145, 146, 150, 151), но има несъответствие в специфичните гени, които са регулирани по-горе сред проучванията и разликите в маркерите за генна експресия между групите MUO и MHO често са малки (21, 129, 145, 146, 150, 151). Плазмените концентрации на маркери на възпалението, предимно С-реактивен протеин, инхибитор на плазминогенен активатор-1 (PAI-1), IL-6 и TNF-α, са или по-високи при тези с MUO, отколкото MHO (21, 23, 42, 96, 152 - 154) или не се различават между двете групи (155 - 157). Променливостта на резултатите вероятно е свързана с определенията, използвани за идентифициране на MUO и MHO, специфичните възпалителни маркери, оценени в различни проучвания, и размера на пробата, необходим за адекватна статистическа мощност поради малки средни разлики в плазмените концентрации между групите.

Вариабилността и малката разлика в експресията на мастна тъкан на възпалителни маркери при хора с MHO и MUO и както вариабилността, така и малките разлики в плазмените маркери на възпалението между хората с MUO и MHO поставят под въпрос значението на производството на мастна тъкан и секрецията на възпалителни цитокини при медиирането разликата в системната инсулинова резистентност, наблюдавана при хора с MUO и MHO. Въпреки това е възможно други медиатори, свързани с имунни клетки, като екзозоми, получени от мастна тъкан, макрофаги (158) да участват в патогенезата на метаболитната дисфункция.

Адипонектин. Адипонектинът, най-разпространеният протеин, секретиран от мастната тъкан, е обратно свързан с процента телесни мазнини и пряко свързан с чувствителността към инсулин както при мъжете, така и при жените (173). Концентрациите на адипонектин в плазмата често са по-високи при хора с MHO, отколкото MUO (12, 174 - 176). Причините за по-ниската концентрация на адипонектин в MUO от MHO са неясни, но биха могли да бъдат свързани с хронична хиперинсулинемия при хора с MUO, която потиска производството на адипонектин в мастната тъкан (177, 178), като по този начин генерира цикъл на подаване на намалена адипонектинова секреция, причинена от инсулинова резистентност и повишена инсулинова резистентност, причинени от намалена секреция на адипонектин.

Съществува значителна хетерогенност в метаболитните усложнения, свързани със затлъстяването. Около 50% от хората със затлъстяване са метаболитно здрави, когато здрави се определя като отсъствие на метаболитен синдром, докато само около 5% са метаболитно здрави, когато здрави се определя като отсъствие на каквито и да било компоненти на метаболитен синдром и нормална инсулинова чувствителност, оценена от HOMA- IR. Рискът от развитие на кардиометаболитни заболявания при хора със затлъстяване е пряко свързан с броя и тежестта на метаболитните аномалии. Съответно хората с MHO са изложени на по-нисък риск от бъдещи T2D и CVD, отколкото хората с MUO, но повечето хора с MHO са изложени на по-висок риск от хората, които са MHL. Въпреки това, хората с MHO, които нямат метаболитни аномалии и остават MHO с течение на времето, може да нямат повишен риск от развитие на кардиометаболитни заболявания в сравнение с тези, които са MHL. Тези констатации подкрепят необходимостта от строга и универсална дефиниция на MHO (предложена в таблица 2), за да позволи надеждно интегриране на данни от различни проучвания и улесняване на изследванията, необходими за идентифициране на фактора (ите), участващ в защитата на някои хора със затлъстяване от неблагоприятните метаболитни ефекти от излишното затлъстяване.

Хетерогенността при метаболитните усложнения, свързани със затлъстяването, има важни клинични последици, особено в настоящата ера на прецизната медицина и икономическата ефективност. Класификацията на затлъстяването само по статус на ИТМ не дава адекватна представа за текущото здравословно състояние, потенциалния риск от бъдещи неблагоприятни клинични резултати или кой може да се възползва най-много от терапията за отслабване. Наличните данни предполагат, че по-интензивните и вероятно по-скъпи терапии за управление на теглото трябва да бъдат приоритетни за тези с MUO пред тези с MHO. Този подход обаче изисква по-силна диагноза на MHO и допълнителни данни, за да се разбере връзката между MHO и риска от други усложнения, свързани със затлъстяването, освен метаболитните резултати.

Този преглед беше подкрепен от безвъзмездни средства на NIH DK115502, DK115400, DK121560, DK56341 (Център за изследване на хранителното затлъстяване) и RR024992 (Награда за клинична и транслационна наука), безвъзмездна помощ от Американската асоциация за диабет (1-18-ICTS-119) и безвъзмездна финансова помощ от фондация Pershing Square.

Конфликт на интереси: SK е акционер на Aspire Bariatrics, получава финансиране за изследвания от Merck Sharp & Dohme Corp. и Janssen Pharmaceuticals и е служил като консултант на Pfizer, Novo Nordisk и Merck Sharp & Dohme Corp.