Глава: Изследване на подхода за развитие към детското затлъстяване: Накратко феталните и ранните детски години

СЕМИНАР КРАТКО МАРТ 2015

МЕДИЦИНСКИ ИНСТИТУТ И
НАЦИОНАЛЕН СЪВЕТ ЗА ИЗСЛЕДВАНИЯ
НА НАЦИОНАЛНИТЕ АКАДЕМИИ

Встъпителни бележки

В приветственото си слово Шари Баркин, детска болница „Монро Карел младши“ към Университета Вандербилт, подчерта динамичния характер на множеството външни и вътрешни фактори, които си взаимодействат, за да причинят детско затлъстяване, и насърчи участниците в семинара да обмислят как нарастващите познания на учените за тези динамични взаимодействия, с различна степен на влияние в зависимост от етапа на детското развитие, може да хвърли светлина върху това къде да се насочат усилията за превенция на детското затлъстяване по време на периоди на пластичност и потенциална обратимост (вж. фигура 1). Понастоящем педиатрите разчитат на онова, което Сандра Хасинк, Американска академия по педиатрия, във встъпителните си думи посочва като „много тъпи инструменти“ за предотвратяване на детското затлъстяване, а именно храна и упражнения. Хасинк заяви, че клиницистите се нуждаят от по-добри инструменти за намеса, за да отговорят на настоящите нужди, особено предвид много сложната социално-екологична среда на детското затлъстяване. Част от тази сложност, както подчертаха Хасинк и Джейми Бъсел, фондация „Робърт Ууд Джонсън“, произтича от предизвикателствата, породени от огромните различия в разпространението на затлъстяването. Бъсел заяви, че въпреки че в последно време има напредък в намаляването на процента на затлъстяване при деца, той е споделен неравномерно с

1 Шари Баркин определи епигенетиката като „промени в генната експресия чрез промени в пост-транслационни и пост-транскрипционни модификации“. Робърт Уотърланд определи епигенетиката като „изследване на митотично наследствени стабилни промени в потенциала за експресия на гени, които не са причинени от промени в ДНК последователността.“ Много участници в семинара обаче използваха „епигенетика“ в нейния най-широк смисъл, т.е. по отношение на биологични феномени, които могат да бъдат приписани не само на това какви гени присъстват, но също така и дали и как тези гени всъщност се изразяват. Произхождаща от гръцкия префикс „epi-“, епигенетика буквално означава „над генетиката“.

2 Изчерпателно резюме на семинара ще бъде публично достъпно в следваща публикация.

изследване

ФИГУРА 1 Ранен произход на затлъстяването: Множество външни и вътрешни фактори взаимодействат, за да причинят детско затлъстяване.

бели деца и деца в райони с високи доходи, показващи по-голям спад в риска от затлъстяване. Тя подчерта значението на ранната намеса, включително работа с родители преди раждането на бебетата, и изрази надежда, че семинарът ще помогне да се изгради по-силно разбиране на връзката между ранното развитие и затлъстяването.

Въпреки че мнозина считат, че епигенетиката е нововъзникваща област на изследване, в своята встъпителна реч Дейвид Клурфелд, Министерство на земеделието на САЩ, напомни на участниците в семинара за дългата история на изучаване на гените в по-широкия им контекст и насочи участниците към семинара към „забравения баща“ на епигенетиката, Ърнест Джъст, ембриолог от началото на 20 век.

Концептуален преглед на ролята на епигенетиката при детското затлъстяване

Голяма част от дискусията в семинара се въртя около възникващия характер на доказателствата за епигенетика като ключов компонент на модела „ранен произход на затлъстяването“ (представен на фигура 1, инфографиката на семинара) и дали експерименталните констатации показват причинно-следствени или объркващи асоциации. Сесия 1, модерирана от Матю Гилман, Харвардското училище за обществено здраве, постави концептуалния етап за тази дискусия.

Робърт Уотърланд, Медицински колеж в Бейлор, описва може би най-ясния пример за причинно-следствената роля на епигенетичната дисрегулация при затлъстяване при животински модел: генетично идентични мишки agouti, развиващи се или в слаби

(и кафяви) или затлъстели (жълти) мишки в зависимост от степента на метилиране на ДНК 3 в локуса на агути. Уотърланд обаче предупреди, че има множество препятствия пред разбирането как епигенетичната дисрегулация може по същия начин да причини затлъстяване при хората. За изследователите, провеждащи изследвания върху хора, той насърчава провеждането на проспективни проучвания, за да помогне за извеждане на причинно-следствената връзка, оценка на епигенетичните вариации в контекста на генетичните вариации и фокусиране върху тъканно специфично епигенетично моделиране.

Андреа Бакарели, Харвардското училище за обществено здраве, разработи предизвикателството да разграничи причинно-следствената връзка от корелацията. Той описва неотдавнашно проучване, при което авторите свързват метилирането на ген в мастната тъкан с индекса на телесна маса (ИТМ), но заключават, че метилирането не определя ИТМ, а по-скоро ИТМ определя метилирането, обратна причинно-следствена връзка. Бакарели изрази надежда, че в бъдеще епигенетичните маркери при раждането могат да се използват за идентифициране на новородени с повишен риск от детско затлъстяване. Но отново, както предупреждава Уотърланд, ще трябва да се преодолеят много препятствия, преди да се стигне до тази клинична точка. Бакарели предположи, че епигенетиката може да преживее същото „проклятие на победителя“, което генетичното изживяване е имало, когато генетиците са започнали да съобщават за общите геномни връзки между геномното моделиране и болестите; първоначално много отчетените размери на ефекта бяха надценени с по-малък размер на ефекта, очевиден чрез многократни мащабни проучвания.

Етиология и причинно-следствена връзка

След концептуалния преглед на Waterland и Baccarelli, участниците в семинар 2, модерирани от Карън Лиликроп, Университет в Саутхемптън, разгледаха как рискът от детско затлъстяване може да бъде повлиян от (1) храненето на майката и бащата и други експозиции преди зачеването, (2) майката и хранене и здраве на плацентата по време на бременност и (3) хранене и здраве на майките и бебетата след раждането.

„Затлъстяването поражда затлъстяване“, започна Джейкъб Фридман, Университет на Колорадо, Денвър. Фридман обсъжда данни за животни и хора, показващи, че както пренаталното, така и постнаталното излагане на майчиното затлъстяване предразполагат бебетата към ранни метаболитни заболявания и детско затлъстяване. Например, проучвания, проведени върху бременни майки със затлъстяване, показват, че ИТМ преди бременността на майките, а не ИТМ на бебето, е прогноза за по-високи чернодробни мазнини при новородени на възраст 2 месеца. Фридман обясни, че майчините горива, преминаващи през плацентата, нямат къде да отидат, освен във феталния черен дроб и предположи, че този мастен чернодробен трансгенерационен ефект на майчиното затлъстяване може да бъде медииран от епигенетични промени в чернодробните клетки на потомството. Постнатално, доказателства от кърмещи майки показват, че затлъстяването на майките има ефект върху микробиома на бебето по начин, който може чрез епигенетични механизми да увеличи затлъстяването на бебето.

Линда Адейр, Училище за обществено здраве в Университета на Северна Каролина, описа неравенствата между различни социално-икономически групи, които пресичат редица свързани с наднорменото тегло пренатални и постнатални експозиции и резултати. Примерите за значителни пренатални различия включват разлики в родителското наднормено тегло и гестационното наддаване на тегло; примери за значителни постнатални различия включват разлики в наднорменото тегло и затлъстяването при деца под 5-годишна възраст. Адаър отбеляза, че най-бързо нарастващите нива на детско затлъстяване в световен мащаб са в групи с ниски доходи. Adair също представи „хипотезата за несъответствие“, тоест идеята, че рискът от детско затлъстяване изглежда най-голям сред недохранените плодове, които след това са изложени на прекомерно хранене след раждането. Хипотезата за несъответствие беше преразглеждана няколко пъти по време на дискусиите в семинара.

Докато повечето презентации и дискусии в семинара се фокусираха върху ролята на майките, допринасящи за риска от детско затлъстяване, Стивън Кравец, Медицински факултет на държавния университет Уейн, премести фокуса, по думите му, върху това, което „татко доставя“. Той представи преглед на ролята на сперматозоидите в ранното развитие; описа многобройните различни видове РНК молекули, които сперматозоидите доставят до яйцеклетката, включително няколко, за които се предполага, че имат ранна роля в развитието на затлъстяването; и обсъди доказателства, сочещи епигенетично медиирано трансгенерационно наследство по бащина линия, засегнато до голяма степен от бащиното хранене.

Каролайн Релтън от университета в Нюкасъл подчерта, че както прекомерното хранене, така и недохранването по време на бременност могат да повлияят на детското затлъстяване. Според нея доказателствата са убедителни. Въпросът към нея е каква е ролята на епигенетиката? Релтън заяви, че докато идентифицира връзките между моделите на метилиране

3 ДНК метилирането е един от няколкото епигенетични механизма. Преди не много години се смяташе, че метилираният ген е мълчалив ген, но сега изглежда, че понякога метилирането на ДНК активира гени, в зависимост от това къде генът е метилиран.

и фенотипите станаха ясни, изводът за причинно-следствената връзка остава предизвикателство. Преразглеждайки и разширявайки идеите, въведени от Бакарели, Релтън изложи стъпките, необходими за извеждане на причинно-следствената връзка и разграничаване само на корелационни констатации или тези, които се дължат на объркване. Тя даде многобройни примери и обмисли начини за подобряване на тези стъпки, включително усъвършенствани мерки за затлъстяване на майките, повишена информираност за клопките на асоциативните изследвания и използването на триангулация на доказателства, изградени върху множество видове изследователски изследвания, за да се направи извод за причинно-следствената връзка.

Възможности за намеса и превенция

Модератор от Leann Birch, Университет на Джорджия, лекторите от Сесия 3 обсъдиха потенциалните възможности за намеса и превенция въз основа на бързо напредващото познание за ролята на епигенетиката и други фактори в ранния произход на затлъстяването.

Повтаряйки казаното по-рано от Ейдър и Релтън за важността не само на прекомерното хранене на майката, но и на недохранването на майката за увеличаване на риска от детско затлъстяване, Lillycrop обобщава данни за животни и хора, предполагащи, че както прекомерното хранене на майките, така и недохранването могат да причинят дългосрочно метаболитни промени в потомството и че много такива промени са свързани с променени модели на метилиране на ДНК. Същите тези модели се простират и в ранния постнатален живот. Тя повтори надеждата на Baccarelli и другите, че в бъдеще разликите в метилирането на ДНК при раждането могат да бъдат използвани като прогнозни биомаркери за по-късно затлъстяване. Освен това тя спекулира с възможността за идентифициране на стабилни епигенетични белези, които могат да се използват за наблюдение на успеха на интервенцията в течение на живота. Но отново, както при епигенетичните маркери при раждането, ще трябва да се преодолеят няколко пречки и да се отговори на въпроси, преди използването на мониторинг на биомаркери да стане клинична реалност. Например, причините ли са белезите? Какви други епигенетични промени се случват освен метилирането? Кои марки могат да бъдат променени с хранителна или друга намеса и ако да, кога и как?

Перинаталният период е чувствителен не само към хранителните мазнини, но и към лептина, хормон, произведен от мастните клетки. Мари-Франс Хиверт, Харвардското медицинско училище, обсъди физиологията на лептина и обобщи резултатите от наблюдения върху животни и хора, предполагащи, че излагането на лептин през перинаталния период е свързано не само с наддаване на тегло в ранна възраст, но и с дълготрайни промени в хипоталамуса и други тъкани. Допълнителни данни за хора от лабораторната група на Hivert предполагат, че нивата на лептин в потомството се регулират, поне частично, от епигенетични промени в плацентата, предизвикани от промени в нивата на майчината глюкоза.

Според Марк Викърс, Институт Лигинс към университета в Окланд, лептинът е една от първите интервенции при затлъстяване, тествани на животински модел. Когато резултатите предполагат, че прилагането на лептин може да спре преяждането при животни на диети с високо съдържание на мазнини, имаше призиви за добавяне на лептин към адаптираното мляко за кърмачета. Но е доказано, че ефектите зависят и от хранителния статус на майката и са зависими от пола. Викерс обобщи резултатите от проучвания за интервенция предимно при животни със затлъстяване, тестващи редица стратегии от лептин до упражнения. По негово мнение е успокояващо, че толкова много различни животински модели, от овце до мишки, демонстрират подобни обрати в метаболитната дисфункция в резултат на ранните интервенции в живота. Но изследователите трябва да получат по-добро разбиране за краткосрочните спрямо дългосрочните компромиси и как да приложат резултатите от проучвания върху животни върху хората.

По време на семинара имаше много дискусии за човешкия микробиом и как чревните микробни метаболити могат да повлияят на метаболизма на бебето и риска от детско затлъстяване. Уилям Ниерман, Институт J. Craig Venter, направи общ преглед на човешкия микробиом и усилията през последното десетилетие да развие осъзнаване на неговото значение за човешкото здраве. Той отбеляза, че метаболитните способности на микробиома допълват метаболитните способности на гостоприемника, например чрез смилане на сложни въглехидрати, с последствия за рака и други фенотипи на заболяванията.

Мередит Хълар, Фред Хътчинсън, Център за изследване на рака, разшири дискусията за микробиома до епигенетика и отбеляза, че изследователите са преминали отвъд простото съобщаване на асоциации между микробиома и епигенетичното моделиране на гостоприемника и започват да изучават как микробният метаболизъм всъщност медиира наблюдаваните епигенетични промени Например, много гени гостоприемници, свързани със ситост, се влияят от излагането на метаболити на мастните киселини на чревния микробиом. Въпреки че тя и други са открили връзки между доминиращия микробен състав на чревния микробиом и затлъстяването при възрастни, в този момент е трудно да се предположи как ранният микробиом влияе на риска от затлъстяване. Полето е ограничено от малки размери на извадката и липса на проспективни проучвания.

Докато фокусът на семинара беше изследване на детското затлъстяване, няколко лектори се застъпиха за мислене по-малко за размера или ИТМ и повече за метаболитната дисрегулация, която може да се случи както при затлъстели, така и при слаби индивиди. Особено полезно е да се мисли за метаболитна дисрегулация, когато се мисли за ефекта на затлъстяването върху мозъка, твърди Антонио Конвит, Нейтън Клайн Институт за психиатрични изследвания. Convit обмисля как метаболитната дисрегулация при юноши води до нарушени когнитивни задачи и намален обем на хипокампала, като основният двигател е инсулиновата резистентност. Той предложи артериалната ширина на ретината да се разглежда като потенциално полезен биомаркер за метаболитна дисфункция в мозъка и да идентифицира упражненията и съня, поради техните известни асоциации за подобряване на инсулиновата резистентност и метаболитната дисфункция, като две „лесни дръжки за общественото здраве“ за намеса в затлъстяването при юноши.

Приложение в реалния свят

Като се има предвид динамичността, сложността и зависимостта от контекста на етиологията на детското затлъстяване, лекторите в Сесия 4, модерирана от Дебра Хайре-Джошу, Вашингтонския университет в Сейнт Луис, разгледаха подробно някои от предизвикателствата и възможностите за приложение в реалния свят.

След представянето на Stein, фокусът на семинара се измести към социалната, здравната политика и клиничните последици от обсъждания широк спектър от доказателства за животни и хора. Сара Ричардсън, Харвардският университет, започна с изследване на последиците за жените, особено за бедни цветни жени, от преобладаващия фокус върху женските репродуктивни тела като централно място за свързано със затлъстяването епигенетично програмиране и намеса в областта на общественото здраве. Тя изрази загриженост, че ако не се отразят някои критични проблеми, публичният дискурс около епигенетиката и затлъстяването вероятно ще стане детерминиран и стигматизиращ по начин, който застрашава репродуктивната автономия на жените. Когато общуваше за епигенетичната наука в публичната сфера, тя настояваше за по-голямо

акцент върху сложността на науката, разликите между изследванията върху животни и хора, ролята на ефектите на бащата, както и на майката, и необходимостта да се търсят социални промени, а не индивидуални решения.

В дискусията си за ролята на научните доказателства в развитието и развитието на здравната политика (DOHaD), Гилман се съгласи със Стайн, че превенцията на затлъстяването изисква по-голям фокус върху околната среда и политиката и по-малко наблягане върху индивида. Той подчерта значението на доказателствата при вземането на политически решения и идентифицира начини за подобряване на етиологичните доказателства на DOHaD от проучвания върху животни и хора. Той призова изследователите, които разчитат на животински модели, да хармонизират експерименталните дизайни, позволявайки по-двупосочен подход към начина, по който изследователите на животни и хора работят заедно, за да информират своите изследователски въпроси, за да подобрят транслационната значимост. Той също така насърчи увеличаването на публикациите за нулеви резултати. Той предположи, че по-иновативните експериментални дизайни и анализи и по-голямото сравняване и контрастиране между проучванията могат да помогнат за преодоляване на объркващите ограничения на научните наблюдения на хората. Той също така обсъди как моделите за прогнозиране, проучванията за риск/полза и интервенцията, дългосрочното симулационно моделиране и естествените експерименти за оценка могат да помогнат за информиране на политиката на DOHaD.

Пропуски в данните и бъдещи указания