• Намерете този автор в Google Scholar
  • Намерете този автор в PubMed
  • Потърсете този автор на този сайт
  • Запис на ORCID за Мери Н. Теруел
  • За кореспонденция: [email protected]

РЕЗЮМЕ

Хроничните стресови фактори изглаждат циркадните глюкокортикоидни колебания, което е свързано с отрицателните здравни резултати, включително затлъстяването. Как по-плоските циркадни глюкокортикоидни трептения влияят върху метаболизма и съхранението на мазнини, остава неизвестно. Тук имахме за цел да изследваме последиците от сплескани глюкокортикоидни трептения при мишки. Установихме, че изравняването на глюкокортикоидните трептения води не само до увеличаване на телесното тегло, главно поради увеличаване на масата на белите мазнини, но също така води до натрупване на мазнини в кафява мастна тъкан и до хиперинсулинемия. Транскриптомен анализ на бели и кафяви мастни тъкани разкрива, че изравнените глюкокортикоидни трептения водят до нерегулиран липиден метаболизъм с видна роля на Cd36. В действителност, нокаутиращите мишки Cd36 са частично защитени срещу увеличаване на телесното тегло и натрупване на липиди в депата с кафяви и висцерални бели мазнини, предизвикани от сплескани глюкокортикоидни трептения. Тези резултати дават представа как състоянията, свързани с изравнени нива на глюкокортикоиди, причиняват затлъстяване.

изравнените

АКЦЕНТИ

Изравняването на циркадните глюкокортикоидни трептения при мишки води до увеличаване на телесното тегло, натрупване на липиди в бяла и кафява мастна тъкан и хиперинсулинемия.

Транскриптомичният анализ на НДНТ и WAT разкрива промени в генната експресия, сочещи към нерегулиран липиден метаболизъм, причинен от сплескани глюкокортикоидни трептения, включително регулиране на Cd36.

Cd36ko мишките са частично защитени срещу наддаване на телесно тегло и натрупване на липиди в кафява мастна тъкан и висцерална мазнина при изравняване на глюкокортикоидните трептения.

ВЪВЕДЕНИЕ

При здрави бозайници глюкокортикоидите (GCs) се секретират при циркадни колебания, които са ниски по време на сън и са пикови преди пробуждането, за да подготвят тялото за метаболитните му нужди (Weitzman et al., 1971). Синтетичните GC се използват широко за медицинско лечение поради техните противовъзпалителни и имуносупресивни свойства. Доказано е, че продължителното лечение с GCs причинява странични ефекти, включително затлъстяване, дислипидемия, инсулинова резистентност, хиперинсулинемия и диабет (Hoes et al., 2011; Schäcke et al., 2002). Някои от тези нежелани реакции са причинени от основната роля на GCs в биологията на адипоцитите, засягаща адипогенезата (Hauner et al., 1987; Rosen and MacDougald, 2006), липогенезата и липолизата (Lee et al., 2014; Peckett et al., 2011 ), както и термогенеза (Ramage et al., 2016; Strack et al., 1995; Van Den Beukel et al., 2014).

Циркадната секреция на GC се контролира силно от хипоталамо-хипофизно-надбъбречната (HPA) ос, която реагира силно на стрес. GC се секретират в отговор както на остър стрес (реакция „борба или бягство“), така и на хроничен стрес. Хроничният стрес може да доведе до по-плоски дневни трептения на глюкокортикоиди, които се характеризират с повишаване на най-ниските нива на GC и намаляване на пиковите нива на GC, но без значително увеличение на средните дневни стойности (Adam, 2017; Dallman et al., 2000). Все повече доказателства предполагат, че тези промени в GC ритмите, а не само прекомерните количества GC, играят важна роля за човешкото здраве и болести. Депресията, изоставането в струята, нередовните цикли на хранене и сън, стареенето или продължителното лечение с GCs могат да доведат до сплескани GC трептения и е доказано, че тясно корелират със затлъстяването (Adam, 2017; Broussard and Cauter, 2016; Dallman et al., 2000; Doane et al., 2013).

В предишната си работа разкрихме механизмите, чрез които загубата на ежедневния циркаден колебателен модел на GCs води до повишена адипогенеза, предоставяйки молекулярно обяснение защо хроничният стрес и други състояния, при които GC трептенията се изглаждат, могат да доведат до затлъстяване (Bahrami-Nejad и др., 2018). По-специално, ние демонстрирахме, че преадипоцитите не успяват да се диференцират in vitro в отговор на кратки или пулсиращи GC стимули с 12-часова пикова продължителност, докато по-постоянните GC сигнали предизвикват диференциация на мастните клетки. Показахме, че това решение за диференциация се контролира от филтриращ механизъм, изискващ бавна и бърза верига с положителна обратна връзка, която контролира PPARG, основният регулатор на адипогенезата. Освен това открихме, че изравняването на циркадните GC трептения води до увеличаване на телесното тегло и разширяване на депата с бяла мазнина.

В това проучване сега предоставяме анализ на хода на този процес, показващ, че депата с бяла мазнина вече натрупват липиди след 7 дни изравняване на GC трептенията при мишки. Освен това ние идентифицирахме разширяването на складовете с бяла мазнина като основен фактор за увеличаване на телесното тегло, тъй като складовете с бяла мазнина се разшириха 2-3 пъти. В допълнение, ние за първи път показваме, че изравняването на GC трептенията води до хиперинсулинемия, както и до натрупване на липиди в кафява мастна тъкан (BAT), което предшества разширяването на бялата мастна тъкан (WAT). Анализът на транскриптома на WAT и BAT разкри промени в експресията на гените в зависимост от сплескани GC трептения и посочи повишен липиден обмен и поемане на липиди в двете мастни депа, което в крайна сметка води до натрупване на липиди в BAT и WAT. Транспортерът на мастни киселини Cd36 се регулира в WAT и BAT при изравняване на GC трептенията. Значението на Cd36 за натрупване на липиди беше подчертано чрез използване на нокаутиращи мишки Cd36, които бяха частично защитени срещу увеличаване на телесното тегло, и натрупване на липиди във висцерални WAT и BAT, предизвикано от изравняване на GC трептенията.

РЕЗУЛТАТИ

Изравняването на ежедневните трептения на кортикостерон при мишки води до натрупване на липиди в бялата мастна тъкан

Предишни проучвания показват, че повишените нива на глюкокортикоиди насърчават развитието на затлъстяване (Lee et al., 2014; Peckett et al., 2011). За съжаление повечето от тези in vivo проучвания включват прилагане на високи концентрации на глюкокортикоиди, което не дава представа за това как физиологичните вариации в системните нива на глюкокортикоиди през целия ден влияят на тялото (Lee et al., 2014). За да изследваме ефекта от изравняване на дневните нива на глюкокортикоиди, както се наблюдава по време на хроничен стрес (Adam, 2017; Lightman and Terry, 2014; Miller et al., 2007), върху мастната тъкан, ние имплантирахме кортикостеронови пелети подкожно в мишки от мъжки тип C57BL/6J. Дозата кортикостерон, освободена от кортикостероновата пелета на ден, е избрана въз основа на предишни проучвания, за да се изравнят нормалните дневни нива на кортикостерон, като същевременно се поддържат средните нива на кортикостерон в рамките на нормалните физиологични нива (Фиг. 1А) (Bahrami-Nejad et al., 2018; Hodes et al., 2012). Следователно, мишките, имплантирани с кортикостеронови пелети, показват повишени нива на кортикостерон в най-ниската част на дневния модел на кортикостерон и намален кортикостерон в пиковото време вечер в сравнение с фиктивни мишки с имплантирани пелети.