Дали разбирането на сложните молекулярни сигнали, участващи в глада, ще даде по-добри лекарства за затлъстяване?

от Jyoti Madhusoodanan, Специално за C&EN
РЕКЛАМА

затлъстяване

Подхранвани от чипс, бисквитки и други висококалорични закуски, нашите разширяващи се талии представляват сериозен проблем. Световната здравна организация нарече затлъстяването глобална здравна епидемия през 2003 г. Към 2015 г. една трета от възрастните в САЩ са със затлъстяване, а допълнителна една трета са с наднормено тегло. С нарастването на процента на затлъстяване нарастват и свързаните със тях здравословни проблеми, които включват диабет, сърдечни заболявания и др. С епидемия от тези размери изследователите отдавна търсят по-прости лекове - такива, които могат да бъдат бутилирани.

Ранните лекарства за отслабване, които използваха молекули като динитрофенол и сибутрамин, бяха въведени и по-късно изтеглени поради опасните им странични ефекти. Допреди няколко години единственото лекарство за затлъстяване, одобрено както в САЩ, така и в Европа, беше орлистат, молекула, която блокира чревната абсорбция на хранителни вещества, но не намалява апетита.

Но това се променя. Откриването на два ключови хормона, които контролират теглото и апетита - лептин и грелин - през 90-те години електрифицира изследователите, търсещи лекарства за затлъстяване. Въпреки че лекарствата, насочени към тези молекули, постигнаха малък клиничен успех, тяхното откритие проправи пътя към по-добро разбиране на сложните механизми, които контролират апетита ни и как телата ни реагират на храна.

„Преди няколко години наистина нямаше фармацевтично лечение на затлъстяването“, казва Грегъри Дж. Мортън от Университета във Вашингтон. „Сега има набор от определени жизнеспособни лечения, които действат отчасти чрез централната нервна система - това е мястото, където много от основните науки започват да жънат някакви ползи.“ В допълнение към търсенето на целите от централната нервна система (ЦНС), изследователите тестват и комбинации от лекарства, които достигат до повече от един биохимичен път, като начин за най-накрая ефективен контрол на затлъстяването.

Търсене на хормони на глада

През 1994 г. Джефри М. Фридман от Университета Рокфелер открива лептин, хормон, секретиран от мастните клетки, който действа в мозъка за потискане на храненето, поддържайки наддаването на тегло под контрол. Мишките, които нямат лептинов ген, са с наднормено тегло и не могат да спрат да се хранят. И когато нормалните животни (или хората) отслабнат, нивата на лептин спадат, тъй като мастните клетки изчезват, така че индивидите огладняват, което често води до увеличаване на теглото отново.

Лептинът действа в продължение на дни и седмици. Но какво ни гладува за обяд само часове след закуска, когато между двете хранения не сме загубили значителни запаси от мазнини?

Шест години след откриването на лептина изследователите, водени от Масаясу Коджима от университета Куруме, откриха следа: така нареченият хормон на глада грелин. Работата на Kojima и други изследователи разкрива, че грелинът е пептид, секретиран от стомаха, който се покачва преди хранене и пътува до мозъка чрез кръвния поток. Там, наред с други неща, той действа върху хипоталамуса, за да засили апетита и задейства освобождаването, свързано с глада. Грелин беше „дълго търсеният посредник на апетита и сигнала за започване на хранене“, казва Дейвид Е. Къмингс от Университета във Вашингтон, който е извършил някои от ранните работи по грелин.

И до днес грелинът е единственият известен хормон, стимулиращ апетита; други молекули сигнализират за ситост или потискат апетита. Няколко проучвания доказват неговите драматични ефекти: Животните, които нямат грелин, ядат по-малко и са устойчиви на повишено тегло, предизвикано от диетата, а хората и животните, които получават дози грелин, ядат повече и се опаковат в килограми. Генетично състояние на човека, наречено синдром на Prader – Willi, повишава нивата на грелин и може да причини неконтролируемо хранене и затлъстяване при деца.

Мощните ефекти на Грелин доведоха до множество изследвания върху молекулите, блокиращи грелин, като нов път към потенциални лекарства за затлъстяване. Но при проучвания върху животни, дори когато антагонистите на грелин са били открити в безопасност и способни да блокират активността на хормона, те не са успели да лекуват затлъстяването. „Никой не е създал антагонист на рецепторите на грелин, който всъщност потиска поведението при хранене“, казва Рой Г. Смит от Scripps Research Institute Florida.

В допълнение към лептина и грелина през десетилетията са открити и други фактори, които контролират поведението при хранене, някои още през 70-те години. Протеиновите сензори в стомаха регистрират разтягане, налягане и обемни промени, когато храната попадне в органа, създавайки усещане за пълнота. Чревните ендокринни клетки също отделят множество сигнални хормони, когато се сблъскат с храна, включително глюкагоноподобен пептид (GLP-1), пептид YY и оксинтомодулин. „Всички тези пептидни хормони се считат за потенциални лекарствени цели за лечение на затлъстяване“, казва Къмингс.

Но лекарствата, създадени с оглед на специфични пептидни хормони, са се провалили отчасти, защото реакциите ни към храната са изненадващо сложни. Стремежът към ядене е мощен; в продължение на хилядолетия тя е мотивирала хората и животните - както хищници, така и плячки - да излязат отвъд сигурните убежища, за да ловуват и да добиват храна в дивата природа. За да се насърчат тези рискови поведения, много от чревните и мозъчните сигнали, които предизвикват глад и ситост, също се развиха, за да бъдат сложно свързани с мотиватори като стрес, страх и търсене на награда. Хормоналните, невронни и физически сигнали, които се синхронизират за контролиране на храненето, създават множество, често излишни връзки между краткосрочното поведение на хранене и дългосрочното телесно тегло.

Преместванията с течение на времето означават, че много хора вече се хранят като награда, за контролиране на стреса или в отговор на други сигнали. „Човешкият мозък има много по-сложна реакция към храната и контрол на апетита, отколкото мозъкът на гризачи или примати“, казва Оливия М. Фар от Медицинското училище в Харвард. „За да влезем в основата на затлъстяването, наистина трябва да проучим човешкия мозък.“

Последните проучвания започват да показват как чревни пептиди, хормони като лептин и грелин и други сигнали се сливат в мозъка. В допълнение към чревните секрети, често срещаните невротрансмитери като допамин, серотонин и норепинефрин също ощипват усещанията за глад и ситост. И всички тези сигнали действат съгласувано в множество мозъчни региони.

Фар, който работи в лабораторията на Христос С. Манцорос в Харвард, използва техники за изобразяване на мозъка, за да проучи как различните хормони и храни предизвикват различни реакции. Например Фар и нейните колеги тестваха аналог на лептин при хора и наблюдават кои области на мозъка той активира (J. Clin. Ендокринол. Metab. 2014 г., DOI: 10.1210/jc.2014-2774). „Видяхме, че лептинът действа в много области на човешката кора, не само в хипоталамуса.“ Но при затлъстели хора лептинът може да не действа правилно върху тези цели. Възможността да се фиксират тези пътища на ЦНС и да се идентифицират лекарства, които биха могли да се насочат към определени групи неврони, може да доведе до мощни нови терапии, според Университета на Вашингтон Камингс.