Екзокринна панкреатична недостатъчност се проявява в достатъчна степен, за да предизвика клинична малабсорбция при приблизително 90% от пациентите с муковисцидоза (CF).
Свързани термини:
- Малабсорбция
- Захарен диабет
- Ензим
- Протеин
- Мутация
- Кистозна фиброза
- Триацилглицерол липаза
- Ензим на панкреаса
- Хроничен панкреатит
Изтеглете като PDF
За тази страница
Малдигестия
Панкреатична недостатъчност
Най-тежката екзокринна панкреатична недостатъчност (EPI) се наблюдава при муковисцидоза. Следващата по тежест е EPI на късните стадии на панкреатит. Тези тежки причини за EPI най-често се разпознават лесно; но причините за лек EPI са по-коварни и трудни за диагностициране.
Пациентите с диабет също имат намалена екзокринна функция на панкреаса, особено тези с диабет тип 1.
Както физическите симптоми, така и лабораторните тестове могат да помогнат за оценка на функцията на панкреаса при съмнение за лек EPI.
Чести симптоми на EPI: подуване на корема и дискомфорт, газове, лошо храносмилане и преминаване на несмляна храна в изпражненията.
Лабораторна диагностика: цялостен анализ на изпражненията и храносмилането (Учебник, „Биомаркери за анализ на изпражненията“); измерването на концентрациите на фекална еластаза-1 с помощта на ензимно-свързан имуносорбентен анализ е косвен тест за екзокринна функция на панкреаса. Той показва по-висока чувствителност и специфичност за EPI, отколкото определянето на фекален химотрипсин и е сравним с оралните тестове на панкреатичната функция - панкреолаурилов тест.
Панкреатичният канал, свързан с прасе, като модел за пациенти, страдащи от екзокринна панкреатична недостатъчност - проучвания на витамин А и Е
38.1 Въведение
Два различни фактора допринасят за нарушеното витаминно състояние при пациенти с EPI и двата са трудни за количествено определяне. От една страна има нарушено усвояване на мастноразтворимите витамини поради намаленото усвояване на мазнини [8]. Абсорбцията се влияе от състава на диетата, остатъчната функция на екзокринния панкреас, вида и дозата на ензимните добавки, резекцията на части от тънките черва (ако е приложимо) и дозировката и галеновата подготовка на витаминните добавки. Ниско ниво на циркулиращ ретинол-свързващ протеин [13] и нарушена ентерохепатална циркулация на жлъчните киселини при пациенти с МВ са други фактори, които могат да бъдат от значение; и двата фактора могат да допринесат за малабсорбцията на мастноразтворими витамини от тънките черва [14]. От друга страна, може да се предположи, че има по-голяма нужда от мастноразтворими витамини в допълнение към намалена абсорбция, тъй като е известно, че хроничните възпалителни процеси и бактериалните инфекции повишават нуждите от антиоксиданти - особено витамин Е [10,15] .
Предишни проучвания [16,17] показват намалени серумни концентрации на витамин А и Е, често срещани при пациенти, страдащи от EPI. Дефицити на витамин А, D и Е са открити при много малки деца ([18]. Нивата на α-токоферол намаляват с възрастта при пациенти с CF [19], а най-голямото разпространение на дефицит на витамин Е е установено при възрастни пациенти. Въпреки че клиничните прояви на дефицит на мастноразтворими витамини в днешно време вече не са често срещани поради заместителната терапия на панкреатичните ензими (PERT) и рутинните добавки на витамини [20], ниски нива на мастноразтворими витамини (по-специално A, E и K) в кръвта е често срещана при пациенти с МВ [21] .
В резултат на това обикновено се препоръчва мастноразтворимите витамини да се допълват [12,18,21,22] и да се проверява редовно витаминният статус (поне веднъж годишно [7,12]). Тъй като изчерпването на антиоксидантите при пациенти с МВ е прогресивен процес, витаминният статус трябва да се наблюдава внимателно и да се обмисли добавянето, преди да се появят тежки дефицити [19]. Оптимизирането на витаминния и оксидантния статус на пациенти с МВ е важна клинична цел [4], тъй като може да повлияе на белодробната функция и здравните резултати [5,23,24]. В някои проучвания антиоксидантният статус при пациенти с МВ е неоптимален, въпреки факта, че добавките са били предписвани на всички пациенти; това повдига въпроса за основните причини. Като причини за това са обсъдени незадоволителен процент на съответствие, както и недостатъчна бионаличност на витамин Е от използваните добавки или дори неправилна дозировка на витамин [18,19] .
Сравнителна патология на панкреаса
Панкреатична ацинарна атрофия и екзокринна панкреатична недостатъчност
Екзокринна панкреатична недостатъчност (EPI), клиничен синдром на малдигестиране при кучета, характеризиращ се със загуба на тегло, диария, стеаторея, се причинява от неуспеха на панкреаса да синтезира и секретира адекватни количества храносмилателни ензими. При кучетата EPI изглежда се причинява най-често от атрофията и загубата на ензимни продуциращи ацинарни клетки, наречени панкреатична ацинарна атрофия (PAA), в резултат на автоимунен механизъм, насочен към ацинарните епителни клетки. Клиничната диагноза се основава на характерни клинични признаци на загуба на тегло при ненаситен апетит, обилни, сиви, неприятни изпражнения и ниски нива на серумна трипсиноподобна имунореактивност (TLI) или фекална хидролаза ( Фигура 17 ).
Фигура 17. Дуоденалният крайник на панкреаса на куче с ацинарна атрофия на панкреаса.
Възпроизведено от Westermarck et al., 2012. Нагоре. Придружител Anim. Med. 27 (3), 96–103.
EPI засяга кучета от много породи, с подчертано повишен риск от поява при породите кучета немска овчарка, грубо покритие Коли, чау чау и кавалер Кинг Чарлз. Първоначално се смяташе за проста автозомно-рецесивна черта, неотдавнашна работа, изследваща основния кучешки комплекс за хистосъвместимост при засегнатите немски овчарски кучета, посочва по-сложен механизъм на наследяване, вероятно в резултат на комбинация от генетични и епигенетични/фактори на околната среда. Идентифицирани са защитни и високорискови хаплотипове на кучешки левкоцитен антиген (DLA).
Това заболяване е бавно прогресиращо, с основна патология за продължително време, преди да се забележи явно заболяване, поради големия резервен капацитет на панкреаса за секрецията на храносмилателни ензими. Преди клиничните признаци, субклиничната фаза на възпаление на панкреаса се характеризира с инфилтрация на екзокринни лобули от Т лимфоцити, с по-малко плазмени клетки и макрофаги. Отделни лимфоцити присъстват в ацини и дуктален епител или могат да образуват лимфоидни фоликули. Ниските нива на серумен TLI, специфичен за панкреаса маркер, подкрепят диагностицирането на екзокринна недостатъчност.
При продължаване на инфилтрацията на лимфоцити, ацинарните епителни клетки претърпяват дегенерация и некроза, което води до загуба на панкреатичния паренхим. Характерни са рязко очертаните гранични зони между засегнатите и минимално засегнатите региони. Електронно-микроскопските промени включват разширяване на грубия ендоплазмен ретикулум, митохондриално подуване и сливане на зимогенни гранули в ацинарните клетки. Разпръснати апоптотични ацинарни клетки и автофагоцитни вакуоли също присъстват. По време на субклиничната фаза тези промени се отразяват в намалени серумни нива на TLI.
В крайна сметка се губи достатъчно паренхим, за да се получат клинични признаци на нарушено храносмилане, а именно стеаторея. В късните стадии на заболяването панкреасът се състои от малък брой дезорганизирани ацини, инфилтрирани от по-малък брой лимфоцити, с видни остатъчни островчета, съдържащи клетки, произвеждащи инсулин, и зрели адипоцити, които заместват изгубения паренхим. Фиброплазията обикновено е оскъдна. В някои области на увредения екзокринен паренхим изглежда, че регенеративни каналоподобни структури се образуват от популацията на прогениторни клетки.
Кистозна фиброза
Стомашно-чревни заболявания
Екзокринната панкреатична недостатъчност, която е очевидна през първата година от живота при повечето пациенти, води до нарушен растеж и затруднения за поддържане на нормалното тегло през целия живот. Пациентите на всяка възраст могат да проявят признаци на малабсорбция, включително обемисти, неприятно миришещи изпражнения и метеоризъм. Дефицитът на мастноразтворими витамини и микроелементи не е необичайно и е трудно да се диагностицира без редовно лабораторно наблюдение.
Около 15% от пациентите запазват екзокринна панкреатична достатъчност, повечето от които имат леки мутации, свързани с 10 до 20% от функцията на CFTR. Около една шеста от тези пациенти са обект на повтарящи се епизоди на панкреатит (Глава 146), които могат да доведат до панкреатични псевдокисти или в крайна сметка да доведат до екзокринна панкреатична недостатъчност.
Чревна обструкция може да възникне на всяка възраст. Често запушването е на илеоцекалната клапа, но генерализираният хроничен запек (Глава 138) е още по-чест. Може да се появи и инвагинация на апендикса. Възпалителните заболявания на червата (глава 143) и стомашно-чревните злокачествени заболявания (глави 198 и 199, глава 198, глава 199) изглежда са по-чести, отколкото сред общата популация. Хроничната коремна болка може да се появи по всяко време от живота и причината за това често е трудно да се идентифицира.
Повечето пациенти, които развиват чернодробно заболяване, го правят в детска или юношеска възраст. Чернодробните аномалии често се оценяват първо, когато физически преглед разкрива спленомегалия или осезаем, твърд черен дроб. Понякога хематемезата води до идентифициране на варикози на хранопровода или стомаха, които са показателни за порталната хипертония. Секвестрацията на слезката може да доведе до неутропения или тромбоцитопения. Намаленото чернодробно производство на фактори на кръвосъсирването също може да допринесе за кървене. Понякога жълтеницата е признак на хепатобилиарна болест. С изключение на нивата на у-глутамил транспептидаза (GGT), чернодробните ензими често са нормални, дори при пациенти с напреднало заболяване. Камъните в жлъчката (Глава 158) са често срещани и могат или не могат да доведат до симптоми. Може да възникне хепатопулмонален синдром (Глава 157).
Ендокринни усложнения
Панкреас
Кистозна фиброза
Болест на панкреаса
Екзокринна панкреатична недостатъчност (ПИ), поради интралуминална обструкция с удебелен, дехидратиран секрет, е налице от раждането при 85% от пациентите с МВ. 221 222 Адекватна екзокринна панкреатична секреция присъства при 10% до 15% от пациентите и има определени генотипни асоциации. Недостатъчното освобождаване на панкреатични ензими в червата води до нарушено храносмилане на мазнини и протеини и нарушена абсорбция в тънките черва. Панкреатичната недостатъчност води до чести обемисти, мазни, неприятно миришещи изпражнения и изпъкналост на корема поради увеличеното производство на интралуминални бактериални газове. Оценката на функцията на панкреаса чрез ELISA измерване на фекална еластаза-1 на изпражненията може да подобри клиничната оценка на PI. 223
Нелекуваната малабсорбция води до хранителна недостатъчност и в крайна сметка неуспех на линейния растеж, което е свързано с влошени резултати. 224 Пациентите с МВ също растат бавно поради фактори извън хранителния прием и чревната абсорбция. Например, увеличеният разход на енергия за извършване на дишането може да бъде важен фактор; системното възпаление също може да играе роля. 222 Дефицитът на мастноразтворим витамин в исторически план е често срещана асоциация при диагностициране при малки деца с хранителна недостатъчност, но е много по-рядко срещана в ерата на скрининга за новородени.
Симптоматичният панкреатит се развива при по-малко от 1% от юношите или възрастните пациенти с МВ, обикновено при пациенти, които имат поне някаква остатъчна екзокринна панкреатична функция. 225 Въпреки това се съобщава за повтарящ се панкреатит във връзка с дисфункция на CFTR и може да бъде присъщата характеристика на разстройството. 24 226 Пълното мастно заместване на панкреаса е често срещано при CT (eFig. 47-13), а панкреатичната липоматоза и фиброза са характерни за детския CF. При пациенти с МВ може да се наблюдава и дилатация на панкреаса на канала и калцификации. Рядко може да има кистозна подмяна на панкреаса, наричана панкреатична цистоза.
Други клинични прояви
Патофизиология
Екзокринната панкреатична недостатъчност се проявява в достатъчна степен, за да предизвика клинична малабсорбция при приблизително 90% от пациентите с муковисцидоза (МВ). 1
Докато екзокринната недостатъчност води до неефективно храносмилане и усвояване и на трите основни групи храни, Флетчър отбелязва преди повече от 60 години, че „от 3-те важни фермента, които обикновено присъстват в секрецията на панкреаса, изглежда, че особено при децата липазата стеапсин е най-вероятно да показва вариации във функционалната си активност в резултат на заболяване на панкреаса. " 2
При пациенти с панкреатична недостатъчност панкреасът се свива и показва изразена фиброза, мастни заместители и образуване на кисти. 3,4 Съобщава се за стеноза и атрезия на големи панкреатични канали, но като цяло лезиите на панкреаса се причиняват от запушване на малки канали от вдлъбнати секрети. Imrie и други са показали, че тази обструкция започва вътреутробно, което води до перидуктално възпаление, фиброза и загуба на екзокринната функция. 3,5,6 Хипоплазия и в крайна сметка некроза на дуктални и центроацинарни клетки, заедно с инспирирани секрети, блокират панкреасните канали и могат да причинят атрофия на лигавичния епител. 4,7
Състоянието на панкреатичната функция се определя генетично от специфични мутации на CF. Пациентите с една или две леки мутации почти винаги са достатъчно панкреатични. Сред пациентите, хомозиготни за общата мутация ΔF508, 99% ще бъдат недостатъчни за панкреаса. Мутациите, свързани с панкреатичната достатъчност, обикновено са дефекти на трансмембранния регулатор на проводимост от клас IV или V CF и включват R117H, R334W, R347P, A455E и P574H.
Международен консорциум за генотип-фенотип на кистозна фиброза през 1993 г. изследва D508 хомозиготи и седем от най-често срещаните 508 съставни хетерозиготи (G542X, R552X, N1303K, W1282X, 1717-1G-A, 612 + 1GT, R117H). Всички 19 пациенти с генотип R117H/D508 са имали панкреатична недостатъчност, докато всички съответстващи D508 хомозиготи са имали панкреатична недостатъчност. Walkowiak и сътрудници 8 корелирана екзокринна функция на панкреаса, оценена чрез фекална еластаза-1 до 15 различни мутации при 394 пациенти с МВ и отново установява, че пациентите, носещи две тежки мутации, развиват панкреатична недостатъчност, докато тези, които носят поне една лека мутация, обикновено са достатъчно панкреатични. Наличието на една лека мутация обаче не изключва панкреатична недостатъчност.
Бронхит, бронхиектазии и муковисцидоза
УПРАВЛЕНИЕ (вж. Също Практическа точка 15)
Екзокринната панкреатична недостатъчност и недохранването се управляват с перорални панкреатични ензими и хранителни добавки. Белодробната болест причинява основната заболеваемост от МВ и в крайна сметка смърт при 95% от пациентите. Ежедневното изчистване на секрета от дихателните пътища е от съществено значение (Таблица 26.7). 36 Това може да се постигне чрез физиотерапия на гръдния кош, която засилва отделянето на храчки и увеличава белодробната функция. 37 Физическите упражнения увеличават клирънса на дихателните пътища и подобряват сърдечно-съдовата функция. Специални техники на дишане, включително техника на принудително издишване, автогенен дренаж и активен цикъл на дишане, 38 са били полезни при някои индивиди. Механичните устройства, включително флатърния клапан 39 и външните гръдни компресионни устройства, могат да подобрят независимостта на пациента, но тяхната ефикасност е по-слабо установена.
Антибиотиците се използват широко. Остри обостряния се лекуват с интравенозни антибиотици, насочени към основните белодробни патогени, особено Pseudomonas видове и Staph. ауреус. Поради голямото бактериално натоварване са избрани два антибиотика с различни механизми на действие и с in vitro ефикасност срещу всяка основна бактерия. Фармакокинетичните проучвания на β-лактами, аминогликозиди и сулфатни лекарства показват повишен клирънс при пациенти с МВ, което налага използването на по-високи дози. Типичните избори за антибиотици са изброени в таблица 26.8. Домашната интравенозна антибиотична терапия има предимства по отношение на разходите и удобството, 40 но нейната клинична ефикасност в тази обстановка не е строго установена. Ползите от хроничните перорални антибиотици са противоречиви, но някои аерозолизирани антибиотици показват ефективност. 41
Пациентите с МВ са особено податливи на усложненията на масивна хемоптиза и пневмоторакс. Епизодите на масивна хемоптиза, определена като повече от 240 ml кръв за 24 часа, се управляват с антибиотици, преходно потискане на кашлицата и намаляване на физиотерапията в гърдите и емболизация на бронхиалната артерия. 42 Такава терапия обикновено е ефективна и не компрометира кандидатурата за евентуална трансплантация на белия дроб. Големите пневмоторации се управляват чрез дренаж на гръдната тръба. Повтарящите се пневмоторации могат да изискват повтарящи се гръдни тръби или абразивна плевректомия. 43 Хипоксемията се лекува най-добре с допълнителен кислород плюс стандартна белодробна терапия. Вентилационната помощ може ефективно да се осигури чрез вентилация с маска. 44, 45
Трансплантацията на белия дроб се превърна в ефективна форма на терапия. 46 От първата трансплантация на сърдечно-белия дроб за CF през 1983 до 2007 г., са извършени над 3200 сърдечно-белодробни или последователни двойни трансплантации на бели дробове (предпочитаната операция в САЩ) за CF в световен мащаб. Оценката на трансплантацията е показана, когато FEV1 е по-малко от 30% от прогнозираното или нарастващото функционално увреждане води до чести хоспитализации и по-малък отговор на стандартното лечение. През май 2005 г. Съединените щати преминаха от списък с време за изчакване на оценка за разпределение на белите дробове (LAS), която отчита спешността и ползата. 47 1- и 5-годишното преживяване след белодробна трансплантация за CF е съответно 81% и 55%. Те са сравними с преживяемостта на пациенти, които са получили белодробни трансплантации за други заболявания. 48 Смъртните случаи през първата година се дължат предимно на оперативни усложнения и инфекции. След 1 година повечето смъртни случаи са причинени от облитериращ бронхиолит, патологичният маркер на хроничното отхвърляне.
Чернодробни и жлъчни пътища
Храносмилателни ензими
При екзокринна недостатъчност на панкреаса целта на терапията е да се предотврати загуба на тегло и диария, а при децата да се поддържа растеж. Проблемът с доставянето на достатъчно ензим до дванадесетопръстника едновременно с храната не е толкова прост, колкото може да изглежда. Високите мазнини, калории и протеини забавят изпразването на стомаха, докато стомашната киселина унищожава панкреатичните ензими, приети през устата. Само една десета от нормалната продукция на панкреаса е достатъчна за предотвратяване на стеаторея. Потискането на киселината от инхибитори на протонната помпа подобрява ефикасността на ензимните добавки на панкреаса.
Препаратите са от животински произход и променлива сила. Панкреатинът, като Cotazym и Nutrizym, е задоволителен. Започнете пациентите с препоръчителната доза от надеждна формулировка и променяйте това според клиничните нужди, размера и състава на храненията. Предлагат се ентерично покрити формулировки (гранули на панкреатин, таблетки). Високоефективните панкреатични ензими не трябва да се използват при пациенти с муковисцидоза, тъй като те причиняват илеоцекални и дебелочревни стриктури.