Ефект от краткосрочното приложение на тироксин върху енергийния метаболизъм и митохондриалната ефективност при хората

Дарси Л. Йохансен

1 Център за биомедицински изследвания в Пенингтън, Батън Руж, Луизиана, Съединени американски щати,

Хосе Е. Галгани

1 Център за биомедицински изследвания в Пенингтън, Батън Руж, Луизиана, Съединени американски щати,

2 Катедра по хранене, Медицински факултет, Университет на Чили, Сантяго, Чили,

Нийл М. Йохансен

1 Център за биомедицински изследвания в Пенингтън, Батън Руж, Луизиана, Съединени американски щати,

Zhengyu Zhang

1 Център за биомедицински изследвания в Пенингтън, Батън Руж, Луизиана, Съединени американски щати,

Джефри Д. Ковингтън

1 Център за биомедицински изследвания в Пенингтън, Батън Руж, Луизиана, Съединени американски щати,

Ерик Равусин

1 Център за биомедицински изследвания в Пенингтън, Батън Руж, Луизиана, Съединени американски щати,

Замислил и проектирал експериментите: DLJ JEG NMJ ER. Изпълнява експериментите: ZZ NMJ JDC. Анализирани данни: DLJ NMJ JDC. Написа хартията: DLJ ER JDC.

Резюме

Въведение

Тиреоидният хормон циркулира в човешката плазма в две основни форми, трийодтиронин (Т3) и тироксин (Т4), най-малкото метаболитно активно от двете. Ежедневното производство на Т4 е около 100 µg, като всичко това се произвежда от щитовидната жлеза. Ежедневното производство на Т3 е около 30 µg, от които около 20 процента се произвеждат от щитовидната жлеза и 80 процента чрез дейодиране на тироксин в екстратиреоидни тъкани [1]. Физиологичните ефекти на повишения Т3 са добре документирани и включват намалена инсулинова чувствителност [2], загуба както на мазнини, така и на чиста тъкан [3], увеличена почивка [4] и изразходване на енергия [3], повишен пулс и чувство на нервност и сърцебиене [2].

Резултати

Субектите са били на възраст 25,0 ± 4,6 години и са имали среден ИТМ от 23,3 ± 2,0 kg/m 2 (19,6–26,7). Средната маса без мазнини (FFM) е 60,9 ± 3,3 kg, а FM е 13,5 ± 4,2 kg (18,0 ± 4,8% мазнини, 9,6–26,7%). Всички субекти са имали нива на тиреоиден хормон в нормални граници при скрининг [T3, 113 (94–137) ng/dl; TSH, 2.08 (1.17–3.08) µU/ml]. Общите и свободни концентрации на Т4 се повишават с лечение с Т4, Т3 не се променя и TSH намалява, което предполага потискана стимулация на щитовидната жлеза. Капацитетът на свързване на щитовидната жлеза е непроменен (Таблица 1). По време на проучването телесното тегло не се е променило (Таблица 2).

маса 1

Таблица 3

Дискусия

Физиологичните ефекти на повишените нива на Т3 са добре характеризирани [2], [3] и се смята, че ефектите върху разхода на енергия са частично медиирани чрез разединяване на скелетните мускулни митохондрии [4]. Поради мощните му странични ефекти, включително нервност, раздразнителност, треперене и сърцебиене, употребата на Т3 като хормонозаместителна терапия е ограничена, което прави по-малко метаболитно активния Т4 избрано лечение [9]. Въпреки широкото му използване и скорошно приложение извън сферата на нарушенията на щитовидната жлеза [12], ефектите на Т4 върху енергийния метаболизъм не са добре описани и са противоречиви, като едно проучване не показва промяна [20], а други показват повишен разход на енергия [17] ], [21]. Освен това механизмът, чрез който Т4 може да повиши скоростта на метаболизма, не е изследван.

Опитахме се да определим ефекта от острото (3-дневно) лечение с Т4, имитирайки по-ранно проучване върху добавките с Т3, върху почивка на цялото тяло и упражнения за енергия и метаболизма на скелетните мускули in situ и in vitro. Открихме едва забележимо увеличение на RMR от 4%, което не достига статистическа значимост. По-ранно проучване при еутиреоидни здрави мъже [17] съобщава за подобно (4%), макар и значително увеличение на разходите за енергия на съня и увеличаване на сърдечната честота по време на 3 седмици на добавяне на тироксин (150-200 µg дневно). Тъй като 80% от Т3 се образува от извънтиреоидната дейодинация на Т4, може да се очаква повишаването на нивата на Т4 също да повиши нивата на Т3. Липсата на каквато и да е промяна в циркулиращия Т3 в нашето проучване и други [17] предполага, че ефектът върху RMR е независим от Т3 и показва, че нивото на Т3 вероятно се регулира от дейодиназната активност при лица без нарушения на щитовидната жлеза. Възможно е при еутиреоидни индивиди по-голяма част от излишния Т4 да се превърне в неактивен обратен Т3 (rT3), като по този начин се запазват нормалните нива на Т3; обаче не разполагахме с данни за rT3, за да обосновем тази спекулация. Поддържането на нормалния Т3 може да се дължи и на големия спад на TSH, потискащ ендогенното производство на Т3 от щитовидната жлеза.

Докато предишните доклади [17] не откриват промяна в RQ при лечение с T4, ние наблюдаваме значително увеличение на RQ в покой, което показва предпочитание към въглехидратите като източник на гориво вместо мазнини. Увеличението на RQ в нашето проучване може да е повлияно от състава на макронутриентите на диетата, която им се предоставя (FQ от 0,92), вместо от истинския ефект на лечението с Т4 сам по себе си, особено при лица, чиято обичайна диета е била по-ниска в СНО. Алтернативно, увеличаването на RQ може да е следствие от положителен енергиен баланс при някои индивиди. Тъй като не сме измерили техния хранителен прием преди метаболитна оценка и енергиен баланс по време на интервенцията, не можем да установим колко важна е била диетата, енергийният баланс или лечението с Т4 за увеличаването на RQ.

Правени са малко опити за изследване на промените в ефективността на упражненията с приложението на хормони на щитовидната жлеза. Едно скорошно проучване съобщава за липса на разлика в телесното тегло и телесния състав, енергийния разход в покой, съотношението на дихателния обмен или ефективността на мускулната работа по време на 3, 6 и 12 месеца терапия с тироксин при жени с еутиреоидни жлези с доброкачествени възли на щитовидната жлеза [20]. Средната доза е 1,5 µg · kg −1 · ден -1 L-T4 (около 93 µg/ден), което причинява значително намаляване на циркулиращия TSH и увеличаване на свободния T4 (FT4), в съответствие с потискането на щитовидната жлеза ефекти на тироксин. Икономията на упражнения при фиксирани натоварвания от 0,5, 0,66 и 1 ват/кг телесно тегло, приложени съответно за 3, 10 и 20 минути, бяха сходни в началото и след 12 месеца лечение с Т4. По същия начин не открихме разлики в ефективността на упражненията при дадено натоварване с T4. Въпреки че разединяването на митохондриите е по-голямо след 3 дни на добавяне на Т4, не се наблюдават промени в ефективността на упражненията, което предполага прекъсване на връзката между максимално стимулираното митохондриално дишане и субмаксималната ефективност на упражненията на цялото тяло.

Въпреки финия ефект върху RMR и липсата на ефект върху ефективността на упражненията, 3 дни лечение с Т4 е свързано с намаляване на митохондриалната ефективност, по-специално намаляване на дишането в състояние 3 с близо 30%. Състояние 3 е максималният ADP-свързан дихателен капацитет на митохондриите, а намаляването предполага намален функционален капацитет на митохондриите да произвеждат ATP. Консумацията на кислород на изолирани митохондрии, използващи пируват и малат като субстрати, представлява дишане, задвижвано от комплекс I, включващо TCA цикъл за генериране на NAD, активност на други комплекси на ETC, включително ATP-синтаза, митохондриален мембранен потенциал и аденин нуклеотиден транспортер (ANT) [ 22]. По този начин е трудно да се установи кой компонент е отговорен за намаленото състояние 3 дишане.

Намаляването на митохондриалната ефективност е настъпило при липса на промяна в мускулния оборот на АТФ (т.е. търсенето). Намаленият функционален капацитет за генериране на АТФ при подобни изисквания за АТФ ще изисква допълнителен субстрат, който да преминава през митохондриите, за да отговори на енергийните нужди. По-рано се съобщава за намалена митохондриална ефективност при лечение с Т3 [4], включително 70% увеличение на потока на цикъла на TCA на скелетните мускули и без промяна в синтеза на АТФ, което означава, че ефективността е намалена поради повишеното изтичане на протони. Нашите данни обаче показват, че лечението с Т4 намалява ефективността на свързване на митохондриите чрез намалена активност на окислително фосфорилиране с подобно изтичане на протони. Не сме в състояние да определим дали несъответствието се дължи на използваните различни (in situ срещу in vitro) техники, или е различен ефект на T3 срещу T4 върху ефективността на митохондриите. 30% намаление на ефективността, но само 4% намаление на RMR изглежда противоречиво; обаче несъответствие между промените в мускулния метаболизъм спрямо метаболизма в цялото тяло е съобщено преди това при лечение с Т3 [4] и вероятно се дължи на значителния принос на извънмускулните тъкани към метаболизма в покой в ​​цялото тяло.

Въпреки че всички пациенти не са били със затлъстяване, процентът на телесните мазнини варира значително сред пациентите с диапазон от 9,6 до 26,7%, а субектите, които имат по-голям процент мазнини, имат по-ниски нива на Т4 в началото, въпреки че никой не се счита за хипотиреоиден (диапазон на Т4 в началото, 6,0–8,9 µ/dl). Интересното е, че тези с по-висок процент мазнини са имали повишено фосфорилиране и максимално митохондриално дишане след добавяне на Т4, което предполага ефект на телесните мазнини върху отговора на лечението. Съобщава се, че функцията на щитовидната жлеза е била променена по-рано при затлъстяване [23], а в голямо проучване на популацията, проведено при пациенти с еутиреоидна жлеза [24], ИТМ е положително свързан със серумния TSH и обратно с FT4. Като се има предвид малкият ни размер на пробата, трябва да се отбележи, че открихме подобна връзка между нивата на затлъстяване и свободния Т4 и подчертава потенциалното клинично значение на функцията на щитовидната жлеза при затлъстяване.

Интерпретативността на нашето проучване е ограничена от относително малкия брой участници и кратката продължителност на лечението с Т4. Освен това в това предварително разследване включихме само по-млади мъже, които бяха с нормално тегло. Нашите резултати са предназначени да представят ранни открития за in vitro и in vivo митохондриалните ефекти на острата добавка на тироксин при здрави възрастни. За да обобщим, нашите резултати показват, че Т4, макар и по-малко метаболитно активен от Т3, намалява ефективността на скелетната мускулатура и умерено увеличава метаболизма в покой дори след краткосрочно добавяне при еутиреоидни мъже с нормално тегло. Нашите открития може да са от клинично значение, като се има предвид разширяващото се приложение на Т4 за лечение на нетиреоидни състояния като затлъстяване и загуба на тегло. Следващите стъпки трябва да изследват ефектите от по-продължителното добавяне на Т4 върху метаболизма и митохондриалната активност в по-голяма проба, включително мъже и жени с наднормено тегло или затлъстяване.

Материали и методи

Субекти

В това проучване са включени десет здрави с нормално до леко наднормено тегло (ИТМ 20–27 kg/m 2) мъже от кавказка раса. Избрахме да изследваме само млади мъже без затлъстяване, за да намалим биологичната променливост поради пол, възраст и статус на затлъстяване. Всички субекти не пушат и не приемат никакви лекарства, засягащи телесното тегло или метаболизма. Преди участие субектите бяха подложени на скринингово посещение, където им бяха измерени височината, теглото и жизнените показатели (кръвно налягане, сърдечна честота, телесна температура), отговориха на въпроси относно тяхната здравна история и преминаха стандартен физически преглед и вземане на кръв за измерване на химичния панел, липидния профил и функцията на щитовидната жлеза (T3 и TSH).

Декларация за етика

Всички субекти са дали писмено информирано съгласие и проучването е одобрено от Институционалния съвет за преглед на Центъра за биомедицински изследвания в Пенингтън.

Уча дизайн

• Женшен; s Ефект върху метаболизма и отслабването (помага!)
• Ефект на загуба на тегло върху маркери на богатия на триглицериди метаболизъм на липопротеините в метаболизма
• Ефект на гуарема върху телесното тегло и основни показатели на метаболизма на липидите и въглехидратите през 2007 г
• Циркаден часовник и метаболизъм на мазнините, свързани чрез новооткрит механизъм - ScienceDaily
• Чувство на чувство за безпокойство след празника Защо вашият метаболизъм ще спре мечтите ви за отслабване