Институт по клинична химия и лабораторна медицина, Университет Ернст Мориц Арндт Грайфсвалд, Грайфсвалд, Германия, Медицинска клиника - Инненщат, Клиникум дер Университет, Мюнхен, Германия

допълнителни

Институт по клинична химия и лабораторна медицина, Университет Ернст Мориц Арндт Грайфсвалд, Грайфсвалд, Германия

Институт за общностна медицина, Университет Ернст Мориц Арнд, Грайфсвалд, Грайфсвалд, Германия

Институт за общностна медицина, Университет Ернст Мориц Арнд, Грайфсвалд, Грайфсвалд, Германия

Отделение по кардиология, Университет Ернст Мориц Арнд, Грайфсвалд, Грайфсвалд, Германия

Отделение по кардиология, Университет Ернст Мориц Арнд, Грайфсвалд, Грайфсвалд, Германия

Институт по клинична химия и лабораторна медицина, Университет Ернст Мориц Арндт Грайфсвалд, Грайфсвалд, Германия

Институт по клинична химия и лабораторна медицина, Университет Ернст Мориц Арндт Грайфсвалд, Грайфсвалд, Германия

  • Харалд Йорн Шнайдер,
  • Анри Валашофски,
  • Хенри Вьолцке,
  • Марчело Рикардо Паулиста Маркус,
  • Маркус Доер,
  • Стефан Б. Феликс,
  • Матиас Наук,
  • Неле Фридрих

Фигури

Резюме

Заден план

Биомаркерите могат да помогнат на клиницистите да предскажат сърдечно-съдов риск. Целяхме да определим дали добавянето на ендокринни, метаболитни и свързани със затлъстяването биомаркери към конвенционалните рискови фактори подобрява прогнозирането на сърдечно-съдовата и смъртността от всички причини.

Методология/Основни констатации

В популационно кохортно проучване (Изследване на здравето в Померания) на 3967 пациенти (на възраст 20–80 години) без сърдечно-съдови заболявания със средно проследяване от 10,0 години (38 638 човеко-години), ние оценихме прогнозната стойност на конвенционалните сърдечно-съдови рискови фактори и биомаркерите тиротропин; тестостерон (само при мъже); инсулиноподобен растежен фактор-1 (IGF-1); хемоглобин А1с (HbA1c); креатинин; високочувствителен С-реактивен протеин (hsCRP); фибриноген; съотношение албумин към креатинин в урината; и съотношението на талията към височината (WHtR) върху сърдечно-съдовата и смърт от всички причини.

По време на проследяването наблюдавахме 339 от всички причини, включително 103 сърдечно-съдови смъртни случая. В модели на регресия на Кокс с конвенционални рискови фактори, следните биомаркери са запазени като значими предиктори на сърдечно-съдовата смърт след елиминиране назад: HbA1c, IGF-1 и hsCRP. IGF-1 и hsCRP са запазени като значими предиктори на смъртта от всички причини.

За сърдечно-съдова смърт, добавянето на тези биомаркери към конвенционалните рискови фактори променя C-статистиката от 0,898 на 0,910 (p = 0,02). Нетното подобрение на рекласификацията е 10,6%. За смърт от всички причини C-статистиката се променя от 0,849 на 0,853 (P = 0,09).

Заключения/Значение

HbA1c, IGF-1 и hsCRP предсказват сърдечно-съдова смърт независимо от конвенционалните сърдечно-съдови рискови фактори. Тези лесно оценяващи се ендокринни и метаболитни биомаркери могат да подобрят способността за прогнозиране на сърдечно-съдова смърт.

Цитат: Schneider HJ, Wallaschofski H, Völzke H, Markus MRP, Doerr M, Felix SB, et al. (2012) Допълнителни ефекти на ендокринните и метаболитните биомаркери и коремното затлъстяване върху прогнозата за сърдечно-съдова смъртност. PLoS ONE 7 (3): e33084. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0033084

Редактор: Кристиан Шулц, Сърдечен център Мюнхен, Германия

Получено: 16 юни 2011 г .; Прието: 9 февруари 2012 г .; Публикувано: 16 март 2012 г.

Финансиране: КОРАБА е част от мрежата на Общността за медицина (http://www.medizin.uni-greifswald.de/icm) на Университета в Грайфсвалд, която се финансира от безвъзмездни средства от Федералното министерство на образованието и научните изследвания на Германия (BMBF, безвъзмездна помощ 01ZZ96030, 01ZZ0701); Министерството на образованието, научните изследвания и културните въпроси; и Министерството на социалните въпроси на Федерална провинция Мекленбург - Западна Померания. С благодарност се признаваме за приноса към събирането на данни от полеви работници, учени лекари, ултразвукови техници, интервюиращи и компютърни асистенти. Pfizer и Novo Nordisc предоставиха частична безвъзмездна помощ за определяне на серумни проби (IGF-I или тестостерон) и анализ на данни. Статистическите анализи бяха частично подкрепени от Германската изследователска фондация (DFG Vo 955/5-2). Източниците на финансиране не са участвали в проектирането и провеждането на проучването; събиране, управление, анализ и интерпретация на данните; и подготовка, преглед или одобрение на ръкописа.

Конкуриращи се интереси: Харалд Дж. Шнайдер получава безвъзмездни средства за научни изследвания от Pfizer, безвъзмездни средства за пътуване от Novartis, Pfizer и Lilly, такси за говорители от Novo Nordisk и Pfizer и е член на германския борд на KIMS (Pfizer International Metabolic Survey), научен консултативен съвет, оценяващ ефекти на заместването на хормона на растежа при хипопитуитаризъм, спонсориран от Pfizer. Анри Валашофски е получил стипендии за научни изследвания от Pfizer и Novo Nordisc и е член на германския борд на KIMS (Pfizer International Metabolic Survey), научен консултативен съвет, оценяващ ефектите от заместването на хормона на растежа при хипопитуитаризъм, спонсориран от Pfizer. Хенри Вьолцке, Маркус Дьор, Марсело Маркус, Стефан Б. Феликс, Матиас Наук и Неле Фридрих не съобщават за конфликт на интереси. Това не променя придържането на авторите към всички политики PLoS ONE за споделяне на данни и материали.

Въведение

Системите за оценка, базирани на класически рискови фактори, включително пол, възраст, хипертония, дислипидемия и тютюнопушене, предсказват бъдещия риск от сърдечно-съдови събития или смърт [1] - [5]; тези рискови фактори обаче обясняват само част от сърдечно-съдовия риск.

По този начин са правени опити за подобряване на прогнозата за сърдечно-съдов риск чрез добавяне на множество нови биомаркери към класическите рискови фактори. Тези биомаркери включват маркери за възпаление, бъбречна функция, сърдечно увреждане, ендотелна функция, метаболизъм и оксидативен стрес, наред с други [6] - [11].

Способностите на тези нови маркери за подобряване на прогнозирането обаче бяха най-вече разочароващи. Много проучвания не успяха да открият клинично значимо подобрение в прогнозирането на риска [7], [8], [10]. Биомаркерите, които изглежда подобряват прогнозата в някои проучвания [6], [11], не се представят добре в други кохорти [7].

Разликите в нивата на хормоните са свързани със сърдечно-съдови рискове. Както повишените, така и потиснатите концентрации на тиротропин са свързани с повишена сърдечно-съдова смъртност, макар и не последователно [12]. Ниските нива на инсулиноподобен растежен фактор-1 (IGF-1), метаболитен и анаболен хормон, както и медиатор на действието на растежен хормон, са свързани с повишена сърдечно-съдова смъртност в някои проучвания [13], [14], но не във всички [15]. При мъжете ниските нива на тестостерон предсказват сърдечно-съдовата и смъртността от всички причини [16] - [18]. Хемоглобин A1c (HbA1c) прогнозира сърдечно-съдови събития в няколко проучвания, независимо от диабета [19] - [21], въпреки че тези резултати не бяха потвърдени от друго проучване [22].

В допълнение, последните проучвания показват, че измерванията на коремното затлъстяване, като съотношението между талията и височината (WHtR), са свързани със сърдечно-съдов риск, независимо от класическите сърдечно-съдови рискови фактори [23], [24]. Доколкото ни е известно, никой не е проучвал дали мултимаркерният подход, който включва ендокринни и метаболитни параметри заедно с коремното затлъстяване, ще подобри прогнозната стойност на класическите сърдечно-съдови рискови фактори.

Ние предположихме, че всеобхватен набор от лесно оценяващи се биомаркери, които отразяват различни потенциални пътища на сърдечно-съдов риск, включително хормонален дисбаланс, глюкозен метаболизъм, коремно затлъстяване, възпаление и бъбречно увреждане, добавя постепенно към използването на конвенционални рискови фактори за прогнозиране на сърдечно-съдовите и всички причиняват смърт.

Материали и методи

Субекти

Изследването на здравето в Померания (SHIP) е надлъжно, представително, базирано на населението кохортно проучване в Западна Померания, регион в североизточна Германия. Изходните данни са събрани от 1997 до 2001 г. Общо са участвали 4 308 субекта (пропорция на отговора: 69%) [25], [26]. Всички участници дадоха писмено информирано съгласие. Проучването отговаря на принципите на Декларацията от Хелзинки и е одобрено от Комитета по етика на университета в Грайфсвалд.

От 4 308 участници, 18 бременни жени, 63 с непълна информация за конвенционален сърдечно-съдов рисков фактор и 260 с анамнеза за основни сърдечно-съдови събития (инсулт, инфаркт на миокарда или сърдечна операция) в началото са изключени, което води до проучване на популация от 3967 субекта. Информацията за жизненото състояние се придобива на годишни интервали от момента на записването до декември 2009 г. Субектите са били цензурирани или при смърт, или при проследяване. Средната продължителност на проследяването е 10,0 години (25-ия персентил 9,3; 75-ия персентил 10,0). Свидетелствата за смърт са кодирани от сертифициран нозолог съгласно Международната класификация на болестите, 10-та ревизия (ICD10). Освен това двама интернисти (H.W. и M.D.) независимо провериха основните причини за смъртта и извършиха съвместно четене заедно с трети интернист (H.V.) в случай на несъгласие. Сърдечно-съдовата смърт включва кодове I10 до I79.

Клинични оценки

Информацията за възрастта, пола и медицинската история е събрана чрез компютърни лични интервюта. Статусът на тютюнопушенето се оценява чрез самоотчет и субектите са категоризирани като настоящи пушачи (поне една цигара на ден през последната година) или непушачи. Антропометричните характеристики се измерват съгласно писмени, стандартизирани инструкции в съответствие със стандартите на Световната здравна организация (WHO 1987). Обиколката на талията беше измерена с точност до 0,1 cm по средата между долния ръб на ребрата и гребена на илиачната кост в хоризонталната равнина, като се използва нееластична рулетка. Кръвното налягане се измерва три пъти с маншет с подходящ размер след пет минути почивка в седнало положение и се записва средната стойност на второто и третото измерване. Дефиницията на захарен диабет се основава на диагнозата на лекаря, който е докладвал самостоятелно или е използвал самостоятелно съобщение за употреба на антидиабетни лекарства през последните седем дни. Историята на сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) се основава на анамнеза за миокарден инфаркт, инсулт или сърдечна хирургия.

Лабораторни измервания

Взети са кръвни проби, които не са гладували от кубиталната вена, с пациент в легнало положение. Взема се проба от урина. Пробите са взети между 07:00 ч. И 16:00 ч. и се анализира незабавно или се съхранява при -80 ° C, докато могат да се измерват биомаркери. Освен това вътрешният контрол на качеството се извършваше поне всеки ден.

Пробите от урина се съхраняват максимум 2 дни до измерването. Нивата на серумен креатинин бяха определени с метода на Jaffé (Hitachi 717; Roche Diagnostics, Германия). Концентрацията на албумин в урината се определя с нефелометър на Беринг (Siemens BN албумин; Siemens Healthcare, Марбург, Германия). Общият и липопротеините с висока плътност (HDL) са измервани фотометрично (Hitachi 704; Roche, Mannheim, Германия).

Серумът IGF-1 се определя с автоматизирани двустранни имуноанализи на хемилуминесценция (Nichols Advantage; Nichols Institute Diagnostica GmbH, Bad Vilbel, Германия). Общите нива на тестостерон бяха измерени с конкурентни хемилуминесцентни ензимни имуноанализи на анализатор Immulite 2500 (Siemens Immulite 2500 Total Testosterone, ref. L5KTW, Lot 110; Siemens Healthcare Medical Diagnostics, Bad Nauheim, Germany). Нивата на серумен тиротропин са измервани с имунохимилуминесценция (Byk Sangtec Diagnostica GmbH, Франкфурт, Германия). Нивата на HbA1c бяха определени с високоефективна течна хроматография (Bio-Rad Diamat, Мюнхен, Германия). Плазмените концентрации на фибриноген бяха анализирани, както е описано от Clauss (19), като се използва анализатор Electra 1600 (Instrumentation Laboratory, Барселона, Испания). HsCRP се определя имунологично на Behring Nephelometer II с търговски налични реактиви от Dade Behring (Dade Behring, Eschborn, Германия).

статистически анализи

Категоричните данни бяха изразени като проценти; непрекъснатите данни са изразени като медиани (25-ти персентил; 75-ти персентил). Непрекъснатите променливи бяха отсечени на 1-ви и 99-ти процентил. Извършен е унивариатен анализ, с х 2 тестване за категориални променливи и U-тестове на Ман-Уитни за непрекъснато разпределение. За регресионни анализи изкривените променливи бяха преобразувани в логарифми.

Като конвенционални рискови фактори включихме следните параметри: възраст (непрекъснато); пол (двоичен); систолично кръвно налягане (непрекъснато); антихипертензивни лекарства (бинарни); HDL холестерол (непрекъснат); общ холестерол (непрекъснат); диабет (бинарен); и настоящото пушене (двоично). Ние оценихме следните биомаркери като непрекъснати променливи, анализирайки ефектите от увеличаване на едно стандартно отклонение (SD) от средната стойност: тиротропин, IGF-1, тестостерон, hsCRP, фибриноген, HbA1c, креатинин, съотношение албумин към креатинин в урината ( UACR) и WHtR. Освен това анализирахме граничните стойности, които се считаха за клинично полезни и бяха получени от литературата за следните променливи: тиротропин под и над референтния диапазон спрямо референтния диапазон (0,25–2,12 mIU/l) [27]; IGF-1 под 10-ия процентил, специфичен за пола и възрастта [14]; и тестостерон под 10,4 nmol/l [16]. Тестостеронът е измерван само при мъже и всички анализи, които включват тестостерон, са извършени само при мъже.

Продължихме в четири стъпки, за да оценим прогнозата за сърдечно-съдова смърт. Първо, направихме регресивни анализи на пропорционалните рискове на Cox за единични биомаркери, некоригирани и адаптирани към конвенционалните рискови фактори, за да предскажем сърдечно-съдова смърт. Второ, включихме всички биомаркери, които бяха значими след адаптиране, в модел за прогнозиране, използвайки обратното елиминиране с конвенционални рискови фактори, принудени в модела. Трето, използвахме С-статистиката, както е описано от Pencina et al. [28], за да се сравнят прогнозните стойности на конвенционалните рискови фактори с единични, нови рискови фактори и моделите, изградени във втората стъпка [29]. И накрая, класирахме субектите в групи с нисък (9%) риск, въз основа на препоръките на Европейското кардиологично дружество [4], и изчислихме нетното подобрение на прекласификацията (NRI) за сърдечно-съдова смърт. Процедурата за ускорено повторно вземане на проби за коригиране на пристрастията на Efron и Tibshirani беше използвана за получаване на 95% доверителни интервали за NRI. Наблюдаваният риск на 10 години, изчислен от кривата на Каплан-Майер, е използван за оценка на очаквания брой пациенти, които са починали и които не са умрели при 10-годишно проследяване.

При вторичните анализи повторихме първите три стъпки, като смъртта от всички причини беше резултат. Двустранна р-стойност на Таблица 1. Базови характеристики.

Прогнозиране на събития от единични биомаркери

Резултатите от регресионните анализи на Cox за предсказване на сърдечно-съдова смърт с единични биомаркери са показани в таблица 2. Остават WHtR, HBA1c, тестостерон под 10.4 nmol/l, hsCRP и IGF-1 под 10-ия процентил, специфичен за пола и възрастта. значими предиктори след корекция за конвенционалните рискови фактори.