Мелиса А. Бейтс

1 Катедра по наука за храните и храненето на човека, Мичиганския държавен университет, Източен Лансинг, Мичиган, САЩ

индуцираното

2 Институт за интегративна токсикология, Мичигански държавен университет, Източен Лансинг, Мичиган, САЩ

Пейман Акбари

1 Катедра по наука за храните и храненето на човека, Мичиганския държавен университет, Източен Лансинг, Мичиган, САЩ

2 Институт за интегративна токсикология, Мичигански държавен университет, Източен Лансинг, Мичиган, САЩ

3 Катедра по патобиология и диагностични изследвания, Мичигански държавен университет, Източен Лансинг, Мичиган, САЩ

Кристен Н. Гили

1 Катедра по наука за храните и храненето на човека, Мичиганския държавен университет, Източен Лансинг, Мичиган, САЩ

Джеймс Г. Вагнер

3 Катедра по патобиология и диагностични изследвания, Мичигански държавен университет, Източен Лансинг, Мичиган, САЩ

Нинг Ли

3 Катедра по патобиология и диагностични изследвания, Мичигански държавен университет, Източен Лансинг, Мичиган, САЩ

Анна К. Копец

2 Институт за интегративна токсикология, Мичигански държавен университет, Източен Лансинг, Мичиган, САЩ

3 Катедра по патобиология и диагностични изследвания, Мичигански държавен университет, Източен Лансинг, Мичиган, САЩ

Катрин А. Виренга

2 Институт за интегративна токсикология, Мичигански държавен университет, Източен Лансинг, Мичиган, САЩ

4 Катедра по биохимия и молекулярна биология, Мичигански държавен университет, Източен Лансинг, Мичиган, САЩ

Дейвън Джаксън-Хъмбълс

3 Катедра по патобиология и диагностични изследвания, Мичигански държавен университет, Източен Лансинг, Мичиган, САЩ

Кристина Бранденбергер

5 Институт по функционална и приложна анатомия, Медицинско училище в Хановер, Хановер, Германия

Андрий Холиан

6 Катедра по биомедицински и фармацевтични науки, Център за науките за здравето на околната среда, Университет в Монтана, Мисула, MT, САЩ

Аби Д. Бенингхоф

7 Катедра по животински, млечни и ветеринарни науки, Училище по ветеринарна медицина, Университет на Юта, Логан, Юта, САЩ

Джак Р. Харкема

2 Институт за интегративна токсикология, Мичигански държавен университет, Източен Лансинг, Мичиган, САЩ

3 Катедра по патобиология и диагностични изследвания, Мичигански държавен университет, Източен Лансинг, Мичиган, САЩ

Джеймс Дж. Пестка

1 Катедра по наука за храните и храненето на човека, Мичиганския държавен университет, Източен Лансинг, Мичиган, САЩ

2 Институт за интегративна токсикология, Мичигански държавен университет, Източен Лансинг, Мичиган, САЩ

8 Катедра по микробиология и молекулярна генетика, Мичигански държавен университет, Източен Лансинг, Мичиган, САЩ

Свързани данни

Суровите данни, подкрепящи заключенията на този ръкопис, ще бъдат предоставени от авторите, без излишни резерви, на всеки квалифициран изследовател.

Резюме

Въведение

Системният лупус еритематозус (лупус) е хетерогенно автоимунно заболяване (AD), което засяга предимно млади жени, причинявайки големи индивидуални страдания и социални разходи (1, 2). Индукцията и прогресията на това заболяване се координира от отклоняващо се активиране на вродения и адаптивния имунитет. Патогенезата включва загуба на толерантност към самоантигени, активиране на автореактивни В- и Т-клетки и последващо производство на патогенни автоантитела (3). Последният комплекс със собствени антигени като dsDNA, образувайки циркулиращи имунни комплекси, които се натрупват в тъканите. В бъбреците тези комплекси задвижват инфилтрация и активиране на мононуклеарни клетки, насърчавайки гломерулонефрит, който често завършва с краен стадий на бъбречно заболяване (4).

Въпреки че лупусът и други AD се задвижват от генома на индивида, факторите на околната среда като токсични вещества и диета могат да повлияят на появата и тежестта на автоимунитета (15–20). По отношение на токсикантите е добре установено, че вдишаният кристален силициев прах (cSiO2, кварц) може да допринесе за появата и прогресията на AD [прегледано в (21)]. Приблизително 2,3 милиона души, които работят в професии като минното дело, строителството, производството и земеделието, са изложени на въздействащ cSiO2 (22). Излагането на дихателните пътища на cSiO2 предизвиква явно и хронично възпаление, което засяга не само белите дробове, но и дисталните органи чрез системно възпаление (23, 24). Епидемиологичните проучвания свързват излагането на cSiO2 на лупус, ревматоиден артрит, синдром на Sjögren, склеродермия и системен васкулит (25–29).

Проучванията върху животни предоставят механистична представа за това как cSiO2 може да предизвика автоимунитет при хората (30–33). Интраназалната инстилация на cSiO2 на женската мишка NZBWF1, широко използван миши модел на човешки лупус (34), предизвиква автоимунитет и гломерулонефрит 3 месеца по-рано от контролите, вградени в превозно средство (35). Едновременно с това има масивни възпалителни реакции в белите дробове, както се доказва от интензивна периваскуларна и перибронхиална лимфоцитна клетъчна инфилтрация. Тези инфилтрати съдържат много В (CD45R +) клетки и Т (CD3 +) клетки, показателни за ектопична лимфоидна неогенеза. В съответствие с белодробното възпаление и образуването на ELS, бронхоалвеоларната промивна течност (BALF) от изложени на cSiO2 мишки съдържа повишени концентрации на IgG, автоантитела, хемокини и цитокини. Тези отговори се отразяват по подобен начин в плазмата и следователно са показателни за паралелно обостряне на системния автоимунитет. Като цяло тези открития категорично показват, че белият дроб действа като платформа за автоимунно задействане от cSiO2.

Многобройни предклинични проучвания демонстрират, че ω-3 богати на PUFA добавки с рибено масло едновременно предотвратяват и решават възпалението [прегледано в (40, 41)]. Следователно консумацията му може да бъде от полза и за хората с генетично предразположение към AD. В подкрепа на това твърдение добавката с рибено масло на склонни към лупус мишки предотвратява или забавя гломерулонефрит и смърт от бъбречна недостатъчност, като обогатеното с DHA рибено масло има най-голяма сила (42-50). В предишна работа сравнихме латентността и тежестта на автоимунитет при женски мишки NZBWF1, консумиращи (1) богата на PUFA диета, съдържаща обогатено с DHA рибено масло, (2) богата на PUFA диета от западен тип, съдържаща царевично масло или (3) богата на ω-9 мононенаситена мастна киселина (MUFA) диета от средиземноморски тип, съдържаща високо олеиново шафраново масло (51). Докато увеличенията на плазмените автоантитела, протеинурията и гломерулонефритът бяха лесно очевидни при мишки, консумиращи ω-6 PUFA или ω-9 MUFA диети, тези резултати бяха значително намалени при животни, хранени с богата на DHA диета. Тези инхибиторни ефекти корелират с понижаване на регулирането на гените, свързани с възпалителни отговори, представяне на антиген, активиране на Т-клетки, активиране/диференциация на В-клетки и набиране на левкоцити. Важното е, че голям брой от тези гени са специфични цели за намеса на лупус.

Наскоро попитахме как добавката с DHA влияе върху индуцирания от cSiO2 автоимунитет при женски мишки NZBWF1. Диетичният DHA в концентрации, които са калорично еквивалентни на 2, 6 и 12 g на ден, консумирани от човека, дозово зависими потискат възпаление, предизвикано от cSiO2, натрупване на белодробни В- и Т-клетъчни агрегати, автоимунитет и гломерулонефрит (52). Докато тези наблюдения предлагат интригуващата възможност добавките с DHA да бъдат използвани за блокиране на лупус, предизвикан от околната среда, подобна интерпретация е ограничена, тъй като разследването се фокусира само върху един момент от време - 3 месеца след окончателното вливане на cSiO2 и след началото на гломерулонефрит. Освен това, присъствието на В- и Т-клетъчни агрегати не е изрично свързано с наличието на FDC и плазмени клетки. За да се преодолеят тези пропуски в знанията, в настоящото проучване ние определихме как добавката на DHA с диета, в две концентрации, които реално имитират безопасна консумация от човека (2 и 5 g на ден), влияе върху временния профил на задействаните от cSiO2 (1) белодробни B-клетки, Т-клетки, FDC и плазмени клетки, показателни за ектопични зародишни центрове, (2) системен автоимунитет и (3) гломерулонефрит в женския модел на лупус NZBWF1.

Материали и методи

Животни и диети

Всички експериментални протоколи бяха прегледани и одобрени от Институционалния комитет по грижа и употреба на животните в Мичиганския държавен университет в съответствие с насоките на Националните здравни институти (AUF # 01/15-021-00). Женски 6-седмични мишки, податливи на лупус NZBWF1, бяха получени от лабораториите Джаксън (Bar Harbor, ME), настанени по четири на клетка със свободен достъп до храна и вода и държани при постоянна температура (21–24 ° C) и влажност (40–55%) при 12-часов цикъл светлина/тъмнина.

При пристигане и по време на проучването, мишките бяха хранени с една от четирите експериментални диети (Таблица (Таблица1). 1). Формулировките се основават на полупречистения Американски институт по хранене (AIN) -93G, съдържащ 70 g/kg мазнини (53). За осигуряване на основни незаменими мастни киселини (FAs), всички диети съдържат 10 g/kg царевично масло. Контролната диета (CON) е формулирана с 60 g/kg високоолеиново масло от шафран (Hain Pure Food, Boulder, CO). За да се приготвят обогатени с DHA диети, високоолеиново масло от шафран е заместено с 10 g/kg (Low DHA) или 25 g/kg (High DHA) микроводораслово масло, съдържащо 40% DHA (DHASCO, любезно предоставено от д-р Кевин Хадли, DSM Хранителни продукти, Columbia MD). Това дава експериментални диети, които съдържат съответно 4 или 10 g/kg DHA и моделират на калорична основа консумацията на DHA от хора съответно от 2 и 5 g на ден.