Резюме

Въведение

Целта на този преглед е да разшири разбирането за нервната верига, медиираща инхибиращите ефекти на приема на GLP-1 отвъд хипоталамуса и задния мозък и в мезолимбичните области. Тук също ще бъдат обсъдени поведенческите последици от гореспоменатото разширяване на обхвата на GLP-1 въздействие в мезолимбичната система. А именно новите поведенчески и физиологични ефекти на GLP-1, като регулирането на възнаграждението за храна и лекарства.

GLP-1 анорексия извън прякото действие на хипоталамус/заден мозък

Мезолимбична експресия на GLP-1 рецепторна система за възнаграждение

Още през 1999 г. се появи първата невроанатомична индикация за потенциална роля на GLP-1 в наградата. Имунореактивността на GLP-1R иРНК и GLP-1 беше открита във VTA и NAc, както и в други области, свързани с възнагражденията, включително страничен хипоталамус, странична хабенула, хипокампус и субстанция нигра (Merchenthaler et al., 1999). Идентифицирането на пептида и рецепторите обаче само по себе си не обосновава функционално значение, но доказателства за физиологичната роля на тези рецепторни популации се появяват 13 години по-късно и ще бъдат обсъдени тук.

Аферентна и еферентна инервация на невроните, произвеждащи заден мозък GLP-1

последици

Активиране на мезолимбичните неврони, управлявано от GLP-1R

Въз основа на незабавен анализ на ранната генна експресия изглежда, че GLP-1 или неговите аналози могат да увеличат невронната активност в мезолимбичната система. Локалното приложение на GLP-1 в сърцевината на NAc увеличава броя на невроните, експресиращи непосредствения ранен ген, c-fos, в този регион (Dossat et al., 2011). Подобно активиране може дори да се получи с периферен GLP-1 аналог, EX4, инжекция (Labouesse et al., 2012). Като се има предвид, че EX4 се прилага периферно като част от режима на антидиабетно лечение, данните, свързващи периферни GLP-1 аналогови инжекции с променена невронална активност в зоните за възнаграждение, могат да бъдат от значение в клиничната и терапевтичната обстановка.

Мезолимбично поведение, ориентирано към храните

В предишните параграфи прегледахме доказателства за ясното потискане на приема на храна чрез мезолимбично активиране на GLP-1. Това, което остава неразрешено, е механизмът (механизмите), отговорен (и) за това намаляване. По-рано обсъжданите данни намекват за потенциално намаляване на вкусовите качества, предизвикано от ядрото на NAc, разбирано като по-малко удоволствие, получено от храната и следователно водещо до по-малко консумация на храна. Мезолимбичната система обаче е от ключово значение за регулиране на стимулиращата забележимост или мотивация (Berridge, 1996). По този начин в следващия раздел ще бъдат обсъдени наличните данни за потенциалната роля на системата GLP-1 в мотивацията.

Класическите мезолимбични области за възнаграждение са очевидно важни за стимулиране на ефекта на GLP-1 върху възнаграждението за храна; GLP-1R обаче се откриват в няколко други ядра, които допринасят за различните аспекти на контрола на възнагражденията. Substantia nigra е една толкова интересна кандидатска област. Решаващата роля на допаминергичните неврони на substantia nigra в оперантното кондициониране за храна произтича от данните, показващи, че селективното възстановяване на производството на допамин в substantia nigra или неговата основна крайна цел, гръбният стриатум, е достатъчно, за да се възстанови мотивацията за работа за храна при мишки липсва допамин в противен случай (Sotak et al., 2005; Robinson et al., 2006, 2007; Palmiter, 2008). GLP-1R е открит в substantia nigra (Merchenthaler et al., 1999), ролята му в поведението за възнаграждение с храна е неизследвана, но със сигурност си заслужава да бъде разгледана в бъдещи проучвания. Интересното е, че докато не знаем ролята на GLP-1 в тази схема за възнаграждение за храна, няколко проучвания са изследвали терапевтичния потенциал на действието на нигро-стриатален GLP-1 при животински модели на болестта на Паркинсон (Harkavyi et al., 2008; Kim et al., 2009; Abuirmeileh et al., 2012; Holscher, 2012) с голям успех, кулминиращ сега с клинични изпитвания.

Конкуриращо и объркващо поведение

Винаги трябва да се имат предвид определени ограничения, когато се получи потискане на поглъщащото или мотивирано поведение. В случая на GLP-1 две най-видни ограничения за извеждане на конкретни заключения относно ролята на пептида в регулирането на наградата са (1) гадене или висцерално заболяване и (2) неспецифично двигателно нарушение.

Гадене/отвращение

Моторни смущения/хипоактивност

Въздействието на GLP-1 върху приема на алкохол и възнаграждението

GLP-1 въздействие върху психостимулантното и никотиново възнаграждение

Принос на GLP-1 към промените в поведението на наградите след бариатрична хирургия

Бъдещи перспективи

Данните, разгледани тук, дават ясна представа за мощното и стабилно действие на GLP-1 за потискане на възнагражденията. Полето за награждаване на GLP-1 обаче е много младо и предстои много работа. Прегледаните тук резултати трябва да бъдат потвърдени в клинична популация. Има основателна причина да се очаква, че подобни ефекти на потискане на възнаграждението на храни/лекарства ще бъдат постигнати и при хора, тъй като най-полезните ефекти на GLP-1, съобщени до момента, лесно се превеждат от предклинични към клинични проучвания. Независимо от това, преки доказателства все още липсват. Освен това почти всички налични доказателства отразяват острите ефекти от манипулацията с GLP-1 върху наградата; следователно все още са необходими дългосрочни проучвания, за да се потвърди, че потискащото възнаграждението действие може да се поддържа с течение на времето и с многократно аналогово приложение на GLP-1.

Заключителни бележки

Поведенческите реакции на хранене са еволюционно запазени и необходими за оцеляване. Невроциркулацията, лежаща в основата на контрола на храненето, е сложна и изисква координирано участие на много вероятно излишни и паралелни мозъчни вериги. По този начин е вероятно най-ефективният начин за постигане на намаляване на приема на храна да включва едновременно въздействие върху редица региони на ЦНС, контролиращи различни аспекти на регулирането на храненето, от когнитивните, вземането на решения, паметта и възнаграждаващите аспекти до чувството за ситост и глад. Разгледаните тук доказателства подкрепят идеята, че действието на GLP-1 върху ЦНС се разпределя с много мозъчни ядра, ангажирани едновременно чрез централния GLP-1 за регулиране на метаболизма и поведенията, търсещи награда.

Изявление за конфликт на интереси

Авторът декларира, че изследването е проведено при липса на каквито и да било търговски или финансови отношения, които биха могли да се тълкуват като потенциален конфликт на интереси.

Благодарности

Бих искал да благодаря на Novo Nordisk Foundation и Vetenskapsrådet за финансовата подкрепа и на Suzanne Dickson за критичното четене на ръкописа. Този ръкопис е подкрепен от Шведския съвет за медицина (2011-3054) и фондация Novo Nordisk (награда за отлични постижения).