разработва

Уебстър Сантос (в центъра) и отборът за откъсване на митохондриите. Снимката е предоставена от Уебстър Сантос.

Затлъстяването засяга повече от 40 процента от възрастните в САЩ и 13 процента от световното население. Със затлъстяването идва и множество други взаимосвързани заболявания, включително сърдечно-съдови заболявания, диабет и мастни чернодробни заболявания, което прави болестта една от най-трудните и най-важните за лечение.

„Затлъстяването е най-големият здравословен проблем в САЩ. Но за хората е трудно да отслабнат и да ги пазят; да си на диета може да бъде толкова трудно. Така че, фармакологичен подход или лекарство биха могли да помогнат и биха били от полза за цялото общество “, каза Уебстър Сантос, професор по химия и научен сътрудник на Факултета по клиф и Агнес Лили в Колежа по наука във Вирджиния Тех.

Сантос и неговите колеги наскоро идентифицираха малък митохондриален разединител, наречен BAM15, който намалява телесната мастна маса на мишките, без да влияе върху приема на храна и мускулната маса или да повишава телесната температура. Освен това молекулата намалява инсулиновата резистентност и има благоприятен ефект върху оксидативния стрес и възпалението.

Констатациите, публикувани в Nature Communications на 14 май 2020 г., обещават бъдещо лечение и профилактика на затлъстяването, диабета и особено неалкохолния стеатохепатит (NASH), вид мастно чернодробно заболяване, което се характеризира с възпаление и натрупване на мазнини в черния дроб . През следващите няколко години състоянието се очаква да стане водещата причина за чернодробни трансплантации в САЩ.

Митохондриите обикновено се наричат ​​двигатели на клетката. Органелата генерира АТФ, молекула, която служи като енергийна валута на клетката, която задвижва движението на тялото и други биологични процеси, които помагат на тялото ни да функционира правилно.

За да се получи АТФ, хранителните вещества трябва да се изгорят и да се установи протонна движеща сила (PMF) в митохондриите. PMF се генерира от протонен градиент, където има по-висока концентрация на протони извън вътрешната мембрана и по-ниска концентрация на протони в матрицата или пространството във вътрешната мембрана. Клетката създава АТФ, когато протоните преминават през ензим, наречен АТФ синтаза, който е вграден в мембраната. Следователно окисляването на хранителни вещества или изгарянето на хранителни вещества е свързано със синтеза на АТФ.

„Така че всичко, което намалява PMF, има потенциал да увеличи дишането. Митохондриалните разединители са малки молекули, които отиват в митохондриите, за да помогнат на клетките да издъхнат повече. На практика те променят метаболизма в клетката, така че да изгаряме повече калории, без да правим каквото и да е упражнение “, каза Сантос, член на Института по науките за живота на Фралин и Техническия център за откриване на лекарства във Вирджиния.

Митохондриалните разединители транспортират протони в матрицата, като заобикалят АТФ синтазата, която изхвърля PMF. За да се възстанови градиентът, протоните трябва да бъдат експортирани извън митохондриалната матрица. В резултат на това клетката започва да гори гориво при по-високи от необходимите нива.

Знаейки, че тези молекули могат да променят метаболизма на клетката, изследователите искаха да бъдат сигурни, че лекарството достига желаните цели и че е преди всичко безопасно. Чрез поредица проучвания на мишки изследователите установиха, че BAM15 не е нито токсичен, дори при високи дози, нито влияе върху центъра на ситост в мозъка, който казва на тялото ни дали сме гладни или сити.

В миналото много лекарства против мазнини биха казали на тялото ви да спре да яде. Но в резултат на това пациентите се възстановяват и ядат повече. В проучванията с мишки BAM15 животните са яли същото количество като контролната група - и те все още са губили мастна маса.

Друг страничен ефект от предишни митохондриални разединители е повишената телесна температура. Използвайки ректална сонда, изследователите измерват телесната температура на мишки, хранени с BAM15. Те не откриха промяна в телесната температура.

Но възниква един въпрос относно полуживота на BAM15. Времето на полуживот или продължителността на времето, през което дадено лекарство е все още ефективно, е сравнително кратко в модела на мишката. За орално дозиране при хора оптималният полуживот е много по-дълъг.

Дори BAM15 да има сериозен потенциал при модели на мишки, лекарството няма да е задължително успешно при хората - поне не същата тази молекула.

„По същество търсим приблизително същия тип молекула, но тя трябва да остане в тялото по-дълго, за да има ефект. Ние променяме химическата структура на съединението. Досега сме направили няколкостотин молекули, свързани с това ”, каза Сантос.

Предпоследната цел на лабораторията на Сантос е да прехвърли лечението срещу мазнини от животински модели към лечение на NASH при хора. Лабораторията използва техните по-добри съединения в животински модели на NASH, за които е доказано, че са ефективни като анти-NASH съединения при мишки.

Заедно със Сантос работи Кайл Хьон, асистент по фармакология от Университета на Вирджиния и доцент по биотехнологии и биомолекулярни науки в Университета на Нов Южен Уелс в Австралия. Hoehn е експерт по метаболитна физиология, който отговаря за провеждането на проучвания върху животни. Santos и Hoehn си сътрудничат от няколко години и дори основават заедно биотехнологична компания.

Съоснована от Santos и Hoehn през 2017 г., Continuum Biosciences има за цел да подобри начините, по които телата ни изгарят гориво и да се борят срещу способността на нашите тела да съхраняват излишните хранителни вещества с напредването на възрастта. Тези обещаващи съединения за третиране на NASH са лицензирани от тяхната компания и са патентовани от Virginia Tech.

Компанията се стреми да използва митохондриални разединители за повече от просто затлъстяване и NASH. Молекулите имат и уникален антикислороден ефект, който може да сведе до минимум натрупването на реактивни кислородни форми или оксидативен стрес в нашите тела, което в крайна сметка води до невродегенерация и стареене.

„Ако просто минимизирате стареенето, бихте могли да минимизирате риска от болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон. Всички тези заболявания, свързани с реактивен кислород или свързани с възпаление заболявания, биха могли да се възползват от митохондриалните разединители. Така че можем да видим тази посока по този начин “, каза Сантос.